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标题: 如何进行构象搜索以获得量化计算的初始结构 [打印本页]
作者Author: liyuanhe211 时间: 2015-9-9 22:07
标题: 如何进行构象搜索以获得量化计算的初始结构
本帖最后由 liyuanhe211 于 2016-1-1 13:09 编辑
希望对一些稍微复杂的、约40个重原子的天然产物分子进行计算，但由于分子环系比较复杂（如下图示例，计算时手性中心是明确的），存在很多可能的稳定构象（非最小值点的极小值点），如何进行构象搜索以得到一个合理的初始结构？
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查阅了一些文献，文献中提到使用MMFF94等力场方法进行conformational search，现在使用这样的立场还是否合适，用何种软件、如何计算？
部分文献中提到，计算得出了能量最低的数个结构，从上述的构象搜索中是如何得到这些结构的？
## update ##
# 已解决，在下面几楼写了Spartan构象搜索的简单教程
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作者Author: 神龍 时间: 2015-9-9 23:40
很多软件可以，如hyperchem，conflex等
作者Author: ruanyang 时间: 2015-9-10 07:39
试试sob老师的molclus http://bbs.keinsci.com/forum.php?mod=viewthread&tid=577
作者Author: sobereva 时间: 2015-9-10 08:38
MMFF94对于有机分子一般是十分适合的，而且几乎是最适合的。
建议你先在Chem3D里用MMFF94优化一下，看看优化出来的结构是否基本合理。
由于你的体系大多数原子都成环，其实能自由旋转的二面角并不多，在高斯里去扫描那些二面角也完全可以，用半经验就够，之后取能量比较低的点来用量化优化。
也可以用专门的构象搜索工具，除了上面回复中提到的外还有MS的conformer、sybyl、spartan、MacroModel、MOE、Frog2（免费在线http://bioserv.rpbs.jussieu.fr/cgi-bin/Frog2）、Balloon（http://users.abo.fi/mivainio/balloon/）等等。
作者Author: liyuanhe211 时间: 2015-9-11 12:23
本帖最后由 liyuanhe211 于 2022-8-31 21:56 编辑
（2021年注：下面的帖子是本科初学时的尝试，其虽然上手容易，但局限性大、普适性低、效率不够高、能量完全不够准，不建议再用这个方法，如果非要用下面的方法无法获得很好的结果不必意外。）
测试了一下楼上几位回复中的几个软件。考虑到这只是个初始步骤，不需要设定太多的选项，效率也不是那么重要。综合考虑下来个人认为Spartan比较容易上手，界面比较友好，操作简便。
网上关于此此问题的直接教程只在Youtube上找到一个HyperChem的教程，HyperChem需要自己定义二面角，而且HyperChem的界面和快捷键设计实在是惨不忍睹，所以在这里发个用Spartan的小教程。
打开 Spartan 14 （我已将破解版在分子模拟区共享）
可以通过 file-open-all files 读取各种格式的结构输入文件，Gaussian 的输入文件可以用 Chem3D 转换为如 sdf 文件读入。也可以点击下图第一个图标直接构建，或第二个图标画结构式，
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这里绘制一个故意扭曲了的壬烷，以模拟构建分子时错误的非最优的极小值。
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经过MMFF的优化后确认该结构为一极小值
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如果分子比较复杂，可以在菜单中点击 Geometry - Set Tortions，看程序自动识别的扫描变量是否合理，例如在这个分子中识别如下，是比较合理的：
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如果需要改变，修改某个键的设置，例如单击箭头所示的单键，可以在下方出现的工具中选择扫描的fold数（3-fold 对单键来说即360度，每120度产生一个构象），或关闭/开启对该键的扫描。
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然后在Setup-Calculation里设置如下
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然后Submit（不要点OK，否则还需要在Setup菜单里点Submit），会要求你保存，保存后自动开始计算。
图中的保存文件名是程序自动给出的，给这个小细节点赞。
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在Option-Local Monitor可以查看现有的计算进度
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会按照能量列出找到的构象（第二行），不太清楚第三行和第四行的含义。
计算完成后会问你是否打开新文件，打开后在工具栏上启用表格，并显示Energy，Rel Energy，波尔兹曼分布。
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可以看到已给出能量最低的构象是舒展的烷烃，室温下的波尔兹曼分布为31%
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能量次高的构型是一根键是邻交叉构象的
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随后就可以导出波尔兹曼分布在一定数值以上的几个构象，放到Gaussian里去用Quantum的方法优化、计算精确的能量，确定分布。计算某些性质（如NMR）可以按照精确的能量分布进行平均。
初始的输入由于有两根共轭的键都是邻交叉，所以能量排名比较靠后，在第17名。
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作者Author: hplc2008 时间: 2015-12-30 23:56
本帖最后由 hplc2008 于 2015-12-30 23:57 编辑
MOE和Hyperchem都可以构象搜索，但是很期待能用你提到的spartan软件，文章中这个软件的多（仅是我看到的，不对勿怪）
作者Author: kevin 时间: 2015-12-31 08:53
先给li老师点赞，然后请教一个问题，
.在计算中每一个反应物，中间体，产物都需要经过这种构象搜索么？我认为是把构象调整到利于下一步反应的状态，不知道对不对。针对初始的反应物，是不是一定得用能量最低的构象作为起始点（能量的起始点）？谢谢老师。
作者Author: liyuanhe211 时间: 2015-12-31 12:15
简单的结构用不着搜索，结构柔性而复杂最好做一下较好，否则在复杂的势能面上经常优化到局部极小去。我认为计算活化自由能和反应自由能变都应当尽量使得使用的结构是势能面上的全局最小。理论上过渡态更应该这样，不过似乎过渡态的构象搜索很难做。
作者Author: kevin 时间: 2016-1-1 10:46
谢谢li老师，祝您元旦快乐。
作者Author: liyuanhe211 时间: 2016-1-1 13:08
感觉Spartan就是选变量方便一些，另外似乎比Hyperchem效率高
作者Author: hplc2008 时间: 2016-1-7 22:02
尝试了一下,个人觉得该软件可能是我不会用,搜索得到的构象不如MOE和Hyperchem,效率倒是高,时间短
作者Author: smutao 时间: 2016-1-8 05:45
本帖最后由 smutao 于 2016-1-8 05:47 编辑
用gaff力场用AMBER跑几个个升温-退火 对普通的有机小分子最有效
自然就出来了
作者Author: 北纬18° 时间: 2016-1-28 22:22
好东西，mark
作者Author: 北纬18° 时间: 2016-1-28 23:30
MMFF 力场实在是太烂了，苯环都变畸形了。
作者Author: hplc2008 时间: 2016-3-26 16:10
MOE还好没有变形呀,Hyperchem没有MMFF
作者Author: liyuanhe211 时间: 2016-3-27 00:55
注意选择要扫描的torsion
作者Author: happyknighthawk 时间: 2017-8-15 22:13
本帖最后由 happyknighthawk 于 2017-8-16 01:48 编辑
李老师一楼贴的结构竟然是五味子降三萜（schinortriterpenoid），刚好我就在做这个
，因为这类分子的结构比较复杂，时常需要通过计算ECD、NMR等性质来确定其平面结构或立体构型，因而也涉及到构象搜索的问题，楼上提到的Spartan、Macromodel、conflex等程序的确比较好用，但因为是商业软件，价格也比较贵，不购买的话，发文章的时候不太好操作，所以想看看Sob老师开发的Molclus是否合适。
http://bbs.keinsci.com/forum.php?mod=viewthread&tid=2388这个帖子中提到使用gentor以扫描方式做分子构象搜索的方法，但过程中需要设定要旋转的键以及旋转方式，想请问李老师，比如对于一楼所示的分子，就只用设定右侧柔性侧链的旋转方式么？还是对整个分子均要进行设定？因为左侧的大环也具有一定的柔性。
谢谢李老师。
作者Author: liyuanhe211 时间: 2017-8-15 23:57
噫，碰到了内行，官能团改成这样看出骨架来了。
Molclus合适，不过gentor考察起来构象数会比较多，环和侧链的构象都应该充分考虑，而且自由能还得算准，才能比较好的模拟光谱，对降三萜这样的大家伙还是有一定难度的。
可以仿照Molclus贴子里提到的动力学方法、选择合适的动力学程序和分子力场产生一批初猜做优化，持续这个过程、直到低能构象数基本不再增加为止，对较大分子、柔性的变量比较多的情况下比扫描方式可能要快一些。
作者Author: happyknighthawk 时间: 2017-8-16 10:53
因为每天都看这类结构，所以比较熟悉一点。
谢谢李老师的解答，那我先试试动力学方法。
作者Author: quora 时间: 2017-8-16 17:52
请问，spartan 勾选搜索计算的能量E， 具体指的是什么能量，谢谢！
作者Author: liyuanhe211 时间: 2017-8-16 19:24
如果用的是分子力学方法，那就是分子力学的总能，即偏离分子力学所规定平衡态所需的能量
作者Author: lq780928 时间: 2017-8-18 11:24
怎么知道自己的初始构象是搜索出的系列构象中的哪一个呢？
作者Author: sobereva 时间: 2017-8-18 12:55
初始构象本来和最终得到的构象就没直接关系，毕竟又不是几何优化
作者Author: steven 时间: 2017-8-18 17:47
又长知识了 谢谢.
作者Author: 霜晨月 时间: 2017-8-26 10:30
弱弱地问一句，这种小分子的构象优化，量化方法比分子力学的优越性是什么？小分子的构象优化，分子力学或者加个短暂的动力学采样，结果应该可以用了。
作者Author: jiangning198511 时间: 2017-8-26 10:35
小分子一般都倾向于用高精度方法，大家恨不能用CCSD(T) 来优化构型，分子力学或者MD主要处理非常大的体系
作者Author: 霜晨月 时间: 2017-8-26 10:51
哦，谢谢
作者Author: happyknighthawk 时间: 2017-9-4 02:09
发现一篇最近发表的关于构象搜索（conformation generation）的综述( J. Chem. Inf. Model. 2017, 57, 1747−1756.)，分享在这里Conformation Generation: The State of the Art （http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jcim.7b00221?src=recsys）
作者Author: xuj 时间: 2017-10-21 17:08
您好！谢谢您详细的解答！我最近也一直在使用spartan进行构象搜索，的确很快捷方便，但最近有一个化合物（结构见图二）用spartan进行搜索时总是出错（见图一），请问可能是什么原因造成的呢？如何解决？谢谢
作者Author: sobereva 时间: 2017-10-21 23:59
这个体系做构象搜索根本没意义。柔性体系才有搜索的必要
作者Author: xuj 时间: 2018-7-9 19:52
请教sobereva老师，我最近在做一个柔性较大的化合物的优势构象搜索（如图所示），用spartan进行搜索总出差，然后我用chemdraw中MMFF94进行能量最小化后显示其最小能量为130kcal/mol以上。请问spartan搜索失败的原因可能是什么？如果是因为柔性太强的话该如何进行构象搜索？
作者Author: sobereva 时间: 2018-7-10 04:40
"总出差"需交代清楚
"最小能量为130kcal/mol以上"并没什么问题
作者Author: xuj 时间: 2018-7-10 12:20
谢谢sobereva的回复，错误的提示及output文件分别如图和附件所示！
作者Author: happyknighthawk 时间: 2018-7-10 13:18
本帖最后由 happyknighthawk 于 2018-7-10 13:21 编辑
感觉可能是你的软件安装有问题，或者是版本太老（08版？现在都出到16了，网上盗版的也都是14的了），我拿你的分子用Spartan16进行搜索，都是正常的，默认设置下生成10个构象（见附件），然后，除Spartan外，还是有好些构象搜索方法的，比如用社长的molcus软件结合分子动力学软件amber（http://bbs.keinsci.com/thread-577-1-1.html），比如Grimme的GFN-XTB，比如社长在这个帖子四楼提到的各种软件：MacroModel、MOE、Frog2（免费在线http://mobyle.rpbs.univ-paris-di ... tal.py#forms::Frog2）、Balloon（免费软件http://users.abo.fi/mivainio/balloon/），还有一些综述里面也提到了一些方法和软件：Freely Available Conformer Generation Methods: How Good Are They?（dx.doi.org/10.1021/ci2004658），Conformation Generation: The State of the Art（DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00221）
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作者Author: xuj 时间: 2018-7-10 14:23
好的，非常感谢您的回复和帮助！
作者Author: kibZHF 时间: 2019-5-14 22:53
请问最后怎么导出这些构象并生成图片，方便后续高斯计算？谢谢。
作者Author: FANYI 时间: 2019-5-27 21:50
老师，请教个问题：
初次使用Spartan想进行构象搜索，首先用高斯搭建完结构之后直接保存成.sdf 文件格式，其次试图用Spartan 打开该文件，可是报错“Keyword V2000 or V3000 expected on line 4”，我理解成是该.sdf 文件的第四行必须出现V2000 或 V3000，结果添加之后，依然打不开，请问是什么原因呢？恳请老师的指点，谢谢！
作者Author: wxy 时间: 2019-5-27 22:27
没想到李老师将自己归为新手还求助！
作者Author: liyuanhe211 时间: 2019-5-28 10:54
用Chem3D过一水试试
作者Author: FANYI 时间: 2019-5-28 21:57
好的，谢谢老师，我暂时还没有Chem3D,去找来试下。
作者Author: happyknighthawk 时间: 2019-5-28 22:33
你从哪里得知高斯能识别图片格式？
保存成sdf、mol2等格式都可以用来进行后续计算啊
作者Author: FANYI 时间: 2019-5-31 09:29
老师好，我用了chem3D转化的sdf 文件，可以使用，谢谢您！
作者Author: whust 时间: 2019-11-28 18:47
请教一个问题，就拿上面讨论的降三萜中的内酯环中的羰基计算NMR的数据和实测值相差很大，有的文章中羰基碳的误差超过了7，请问有什么办法可以减小计算误差，谢谢！
作者Author: liyuanhe211 时间: 2019-11-28 20:33
仨方面，计算级别、构象（及构象比例）、溶剂效应。
作者Author: whust 时间: 2019-12-6 18:56
好的，谢谢您！
作者Author: 柠檬甜死啦 时间: 2020-3-8 16:06
老师，我想请教一下，我做蛋白分子对接，那我的小分子可以用tinker和Gaussian做构象搜索和能量优化吗？
作者Author: sobereva 时间: 2020-3-9 08:00
用tinker麻烦死了
有现成和构象搜索程序干嘛不用，看：http://www.keinsci.com/research/molclus.html
作者Author: 柠檬甜死啦 时间: 2020-3-9 12:08
好的，谢谢sob老师。您的这个程序我有看。tinker是我们老师一直给我们推崇的。实验室已经搭建了tinker的平台，可以直接拿来用，我上次用它来搜索瑞德西韦的构象，结果给我了6万多个，还没有停下来
。我觉得很有必要学习一下老师的这个程序。
作者Author: sobereva 时间: 2020-3-11 12:14
我博文里已经说了，分子力场对于搜索这种柔性极高的最稳定构象几乎没有用，这里不是说计算量问题，关键是因为分子力场根本做不到那个精度，根本无法正确区分能量最低几种构象的相对能量次序，甚至真实的能量最低结构用分子力场都优化不出对应的极小点结构。你们老师的观念也该刷新了。
作者Author: 柠檬甜死啦 时间: 2020-3-16 10:14
明白了，sob老师，谢谢。
作者Author: 381911577 时间: 2020-5-8 23:27
老师您好，spartan搜索的波兹曼分布比例可以直接用来计算NMR的波兹曼加权吗？
作者Author: sobereva 时间: 2020-5-9 02:39
取决于具体用什么级别
如果是力场的话，精度太烂，根本没有可信度
该如何靠谱地算构象分布比例，参考
gentor：扫描方式做分子构象搜索的便捷工具
http://bbs.keinsci.com/thread-2388-1-1.html
使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索
http://bbs.keinsci.com/thread-16255-1-1.html
作者Author: 381911577 时间: 2020-5-10 21:53
老师，像那种多环的分子。软件默认的torsions键只有链上的一些键，那我环上的键还需要设置torsions吗？链上和环上的fold分别应该设为多少呢？还有就是结构中有些原子上出现一个黄色的圈圈，这代表什么意思呢？麻烦老师了，问题有点多
作者Author: Achan 时间: 2020-6-4 11:38
请教一个问题，用spartan怎么导出多帧的.xyz文件呢，直接save as好像只有1帧
作者Author: lanthanum 时间: 2020-6-20 09:07
请教，spartan输出的sdf文件不带能量值，只有坐标，请问怎么让他向文件里写入能量值？
作者Author: 新时代农民工 时间: 2021-2-24 10:54
构象搜索需要考虑溶剂影响么？
作者Author: wzkchem5 时间: 2021-2-24 11:48
需要
作者Author: gzcnp_yp 时间: 2021-9-16 20:46
学习了
作者Author: nakanosora 时间: 2024-12-2 11:27
老师，我这边尝试用这个软件寻找构象，他要找188956个，这个要的时间也太久了，必须要全部结束吗
作者Author: cokie 时间: 2024-12-2 12:44
本帖最后由 cokie 于 2024-12-2 12:50 编辑
在当下构象搜索程序多种多样的环境下，不建议再按李老师这层的回帖的方法来找，如下方法更方便：
1. （使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索）http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 9%CF%F3%CB%D1%CB%F7 这是我对于小分子构象搜索最推荐的方法，快、全（而且看着xTB刷刷刷的一个任务一个任务走过去的感觉很爽）；
2. （gentor：扫描方式做分子构象搜索的便捷工具）http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 9%CF%F3%CB%D1%CB%F7 做SP3碳柔性链很方便；
3. （脚本分享：sobtop联合Gromacs对天然产物进行分子动力学构象搜索）http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 9%CF%F3%CB%D1%CB%F7 会Gmx的话用这个也很轻松；
4. （ABCluster 3.0发布！各种团簇+构象搜索+内置xTB+...）http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 9%CF%F3%CB%D1%CB%F7，很全面，学习成本不算高。
5. （使用molclus程序做团簇构型搜索和分子构象搜索）http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 9%CF%F3%CB%D1%CB%F7 一篇综合性的molclus的文，需要结合各种手段如gmx, xTB, genmer, gentor等等，可以当一篇小“综述”来看。
除上述我常用的方法外，其他程序还有CREST，Confab、Frog2、Amber等等可以做构象搜索的程序，还有从头算动力学（AIMD）等可以在Gaussian、ORCA、CP2K等量化/第一性原理程序实现的构象搜索计算方法。
如果着急用，且是单分子构象搜索，个人体验下来 建议从 方法1 或 2 入手。
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