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标题: 求助：分子动力学模拟蛋白和小分子不稳定如何解决? [打印本页]

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Author: sun877469558 时间: 2022-1-10 15:00
标题: 求助：分子动力学模拟蛋白和小分子不稳定如何解决?
本人做酶催化，使用gmx进行分子动力学模拟，结构是通过Alphafold2模拟得到，通过MOE进行分子对接后，进行了两次模拟，这两次模拟均暂未考虑质子化
1. 使用CHARMM36＋CGENFF力场模拟，运行10ns，发现直接配体就飞出去了
2. 按照sob老师培训班里的教程，使用amber99sb-ILAN，和ACPYPE，对蛋白和配体进行处理（配体RESP电荷默认acpype处理），运行100ns，刚开始1-3ns还保持稳定，后面配体也逐渐远离催化口袋，下图是配体相对于蛋白质的RMSD

请问，造成这种情况原因是Alplafold2建模不合理？或者说配体的对接构象不合理（但综合MOE，vina，GOLDDOCK基本确定了配体的姿态）？或者说没有考虑质子化？

如果解决的话，在sob老师其他帖子记得看到过建尝试amber14SB 和GAFF力场，除了换力场的话还有其他解决方法么？

作者
Author: sobereva 时间: 2022-1-11 03:24
这种事没有细节没法说
你先仔细观察配体和受体结合区域的特征，凭常识估计是否真有可能非共价的方式结合
现实中到底是什么结合方式也是要考虑的，说不定本来就没法稳定结合，比如小分子只是进去没呆多久就被催化了
力场显然不是唯一决定因素，何况你都尝试过两套力场了
另外，如果口袋区域比较柔的话，也可考虑给小分子和相互作用的残基加上限制势，强行维持住跑一段时间，让口袋自发调整而更好地与小分子作用，再去掉限制势继续跑

作者
Author: fhh2626 时间: 2022-1-11 19:42
一般来说力场问题的概率很小

建议你先约束蛋白质和小分子，平衡体系中的水一段时间，再放开蛋白质除C-alpha以外的原子，，平衡一段时间，最后放开所有约束

作者
Author: uenh1998 时间: 2022-6-13 19:25

sobereva 发表于 2022-1-11 03:24
这种事没有细节没法说
你先仔细观察配体和受体结合区域的特征，凭常识估计是否真有可能非共价的方式结合
...

想问下社长，如果说小分子是呆进去没多久就被催化了，那么按理说应该减小模拟时间，请问一般模拟几ns差不多可以

作者
Author: sobereva 时间: 2022-6-13 20:36

uenh1998 发表于 2022-6-13 19:25
想问下社长，如果说小分子是呆进去没多久就被催化了，那么按理说应该减小模拟时间，请问一般模拟几ns差不 ...

先随便跑个模拟，期间经常监控模拟轨迹，看到期望的反应出现并且反应完整结束后就把任务断了；如果预定时间跑完了还没出现，再续跑

作者
Author: uenh1998 时间: 2022-6-13 21:28

sobereva 发表于 2022-6-13 20:36
先随便跑个模拟，期间经常监控模拟轨迹，看到期望的反应出现并且反应完整结束后就把任务断了；如果预定时 ...

谢谢社长的回复，还想再进一步问下。怎么判断预期的反应完整结束呢。据我所知除了反应力场以外，是没有办法描述反应的成键断键过程的。还请社长指点迷津！

作者
Author: sobereva 时间: 2022-6-13 22:06

uenh1998 发表于 2022-6-13 21:28
谢谢社长的回复，还想再进一步问下。怎么判断预期的反应完整结束呢。据我所知除了反应力场以外，是没有办 ...

既然是反应，默认你是用AIMD或QM/MM MD
反应到什么程度看轨迹动画结合基本化学常识便知

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Author: uenh1998 时间: 2022-6-14 14:45

sobereva 发表于 2022-6-13 22:06
既然是反应，默认你是用AIMD或QM/MM MD
反应到什么程度看轨迹动画结合基本化学常识便知

谢谢社长的回复，我研究下！

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