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标题: 如何通过计算旋转能垒验证化合物优势构象？ [打印本页]

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-2-14 10:01
标题: 如何通过计算旋转能垒验证化合物优势构象？
各位老师开工大吉！

达沙替尼合成文献当中提到：当噻唑4位有甲基取代时（3和4），可能是由于增加了噻唑-酰胺单键的旋转能垒，使优势构象为4，这可能会导致化合物的优势构象与药效构象存在较大差异。

如图所示，我想要通过gaussian验证文献想法，请问该如何验证？

是否可以通过opt=QST2方法，通过验证化合物4向化合物3旋转过程（相反方向）当中能垒大小，进而说明其优势构象为3。

我的GJF文件开头如下：
%mem=96GB%nprocshared=48
# opt=(calcfc,qst2,noeigentest,maxcyc=40) freq b3lyp/6-311+G(d,p)

请各位老师批评指正！

作者
Author: tonganlhy 时间: 2025-2-14 10:15
你这个过渡态很好找，用不着用QST2这么麻烦的方法。参考http://sobereva.com/460。另外要说明问题计算3和4转换的deltaG就可以了，用不着算能垒。你这个还要考虑合适的溶剂模型。

作者
Author: sai77 时间: 2025-2-14 10:28
多了个甲基应该是由于位阻使构象3的能量变高了，算下3和4的能量就可以了，用不着算旋转能垒，旋转能垒感觉也不会高于10kcal/mol
如果要算旋转能垒，做个柔性扫描更省事，把那根碳碳键旋转360度，会有两个极大值点

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-2-14 14:17

sai77 发表于 2025-2-14 10:28
多了个甲基应该是由于位阻使构象3的能量变高了，算下3和4的能量就可以了，用不着算旋转能垒，旋转能垒感觉 ...

老师您好！非常感谢您的提点！请问咱们有通过柔性扫描来确定优势构象，或者来侧面说明优势构象的文章吗？学生初次尝试在文章当中加入计算，不太明白该如何向审稿人说明。

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-2-14 14:18

tonganlhy 发表于 2025-2-14 10:15
你这个过渡态很好找，用不着用QST2这么麻烦的方法。参考http://sobereva.com/460。另外要说明问题计算3和4 ...

谢谢您老师，deltaG一般是计算最后，名人名言前面提示吗？还是需要我们自己最后手动计算？初次在文章当中加入计算内容，不太熟悉具体流程。

作者
Author: tonganlhy 时间: 2025-2-14 14:23

LavenDell 发表于 2025-2-14 14:18
谢谢您老师，deltaG一般是计算最后，名人名言前面提示吗？还是需要我们自己最后手动计算？初次在文章当中 ...

打开out或者log文件，搜Thermochemistry那部分。你可以在低级别下优化，然后高级别算单点，最后把低级别的校正加上就可以得到比较准确的deltaG。还可以用版主的Shermo来算，更方便。

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-2-14 15:21

sai77 发表于 2025-2-14 10:28
多了个甲基应该是由于位阻使构象3的能量变高了，算下3和4的能量就可以了，用不着算旋转能垒，旋转能垒感觉 ...

老师您好！我根据您的提示尝试了计算。

结果如下图所示：图左侧为带有甲基的化合物柔性扫描结果，右侧为不带有甲基的化合物柔性扫描结果

(, 下载次数 Times of downloads: 5)

请问我该如何根据上述图片说明问题？我本期望带有甲基的化合物存在更大的势能井或者其他方式来说明，请问是我操作错误吗？

我的gaussian计算关键词如下所示：

%mem=96GB
%nprocshared=48
# opt=modredundant b3lyp/6-311g(d,p) nosymm

请您指点！

作者
Author: tonganlhy 时间: 2025-2-14 15:29
这个说明不了任何问题。你要用每个点的deltaG作图，ha这个单位对于旋转能垒来说太大了

作者
Author: for_you 时间: 2025-2-14 15:48

LavenDell 发表于 2025-2-14 14:17
老师您好！非常感谢您的提点！请问咱们有通过柔性扫描来确定优势构象，或者来侧面说明优势构象的文章吗？ ...

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5, 1660–1667.里的图10.
Dalton Trans., 2025,54, 215-221.里的图7。

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-2-14 16:03

for_you 发表于 2025-2-14 15:48
J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5, 1660–1667.里的图10.
Dalton Trans., 2025,54, 215-221.里的图7。

感谢！！！

作者
Author: sai77 时间: 2025-2-14 22:29
本帖最后由 sai77 于 2025-2-14 22:34 编辑

LavenDell 发表于 2025-2-14 15:21
老师您好！我根据您的提示尝试了计算。

结果如下图所示：图左侧为带有甲基的化合物柔性扫描结果，右侧 ...

我认为你一楼提到的文献里的推测“由于增加了噻唑-酰胺单键的旋转能垒，使优势构象为4”这个结论不对，哪个是优势构象跟旋转能垒没啥关系，所以我认为没有必要做柔性扫描去找过渡态确定旋转能垒，只需要做构象搜索确定构象分布就可以了。
根据我的经验判断，构象1和2能量差别不大，构象3和4可能会有显著差别：1和2比例接近1：1，而3和4比例可能1：5？而这两个结构的旋转能垒估计都在10kcal/mol以下，构象之间可以非常快速转换。

作者
Author: PLwang 时间: 2025-2-15 10:33
我不太理解。你在最开始说增加了旋转能垒，所以优势构象为4。后面又说希望通过旋转的能垒大小，说明优势构象是三。

对于你的“旋转能垒更大，说明其为优势构型”，这其实是一个动力学的观念。就是，你得认为反应中4首先选择性生成，然后由于旋转能垒，其无法转化为3，最终导致其4结构为优势构象。
但是正如sai77老师提出的，这个旋转能垒其实是很小的，所以应该考虑的是热力学概念，而不是动力学。我个人认为3-4的基本是没有一个很大的能量差异。如果一定要比较的话，我个人倾向于认为4其实是更合理的优势构象（主要考虑空间位阻）。

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-2-15 15:58
本帖最后由 LavenDell 于 2025-2-15 15:59 编辑

PLwang 发表于 2025-2-15 10:33
我不太理解。你在最开始说增加了旋转能垒，所以优势构象为4。后面又说希望通过旋转的能垒大小，说明优势构 ...

谢谢老师，以上各位老师的指点我也都认真学习了。

我们猜想4是更加合理的优势构象，我们后续基于达沙替尼的酰胺噻唑结构进行了一系列的小分子合成，经过活性考察，也发现带有甲基的化合物们都没什么活性，分子对接提示主要还是构象导致不能很好的和蛋白空腔结合，并非甲基自己空间上和氨基酸残基碰撞。

现在正在尝试上述tonganlhy老师提示的方法。之后也会继续向各位老师学习。

作者
Author: tonganlhy 时间: 2025-2-15 16:21
如果你们有条件的话，还是直接拿不同构象做分子对接更能说明问题。单独条件下稳定的构象不代表它结合蛋白质之后稳定的构象不变。

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-2-15 21:07
本帖最后由 LavenDell 于 2025-2-15 21:20 编辑

tonganlhy 发表于 2025-2-14 14:23
打开out或者log文件，搜Thermochemistry那部分。你可以在低级别下优化，然后高级别算单点，最后把低级别 ...

老师您好！

对于上述四个结构，我分别对其进行了同样的以下操作：

首先在b3lyp/6-31g*级别下进行了结构优化，得到了优化后的结构，包含其中的Thermal correction to Gibbs Free Energy。

之后提取出优化后结构最后一帧，对其在M06-2X/TZVP级别下进行了单点能计算，得到了SCF Done。

之后将两者相加得到总自由能。

最后将构型翻转前后的结构（比如结构3和结构4）总自由能做差值。

最终得到以下结果：
结构1和结构2之间总自由能差绝对值为：0.526788785428kcal/mol
结构3和结构4之间总自由能差绝对值为：1.66855898118kcal/mol

因为3和4之间差值比1和2之间差值绝对值大，所以可以说明猜测理论正确，请问这样合理吗？单位我按照之前for_you老师分享的文献当中图例换算成kcal/mol了，请问这样可以吗？请老师指教！

作者
Author: tonganlhy 时间: 2025-2-15 21:30
更直观一点是换成平衡常数，比例等等。这个差值说实话不大。能做分子对接再进一步确认一下是更好的。

作者
Author: sai77 时间: 2025-2-16 11:05

LavenDell 发表于 2025-2-15 21:07
老师您好！

对于上述四个结构，我分别对其进行了同样的以下操作：

不要随便切换泛函，优化和单点都用M06-2X。
对这么小的体系而言，优化和单点基组都太小，可以优化用TZVP，单点用def2TZVP

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-2-16 13:53

sai77 发表于 2025-2-16 11:05
不要随便切换泛函，优化和单点都用M06-2X。
对这么小的体系而言，优化和单点基组都太小，可以优化用TZVP ...

好的老师，我再去试试。

作者
Author: Stardust0831 时间: 2025-3-9 21:32

sai77 发表于 2025-2-16 11:05
不要随便切换泛函，优化和单点都用M06-2X。
对这么小的体系而言，优化和单点基组都太小，可以优化用TZVP ...

@LavenDell 我不认可此处“不能切换泛函”的说法，M06-2X一定程度上被公认不适合结构优化、适合算能量，具体见简谈量子化学计算中DFT泛函的选择

如果是比较大的有机体系，特别是体系很柔的情况，虽然用算有机体系常用的M06-2X做优化的结果是挺好的，但是由于其本身泛函形式复杂而耗时比B3LYP高，再加上有时候需要用很高质量积分格点才能解决其几何优化难收敛、有细小虚频之类麻烦事，所以从实际角度，我明显更推荐用B3LYP-D3(BJ)做优化和振动分析，这样又便宜又好。而能量计算精度明显更好的M06-2X一般我建议只在计算能量的时候再用。关于什么时候很适合用B3LYP优化结构而什么时候不能用，我专门写过一篇很详细的文章进行讨论，见《谈谈量子化学研究中什么时候用B3LYP泛函优化几何结构是适当的》（http://sobereva.com/557），非常建议一看。

当然，帖主提到的b3lyp/6-31g*也是不太恰当，连色散矫正都没给。对当前体系，我觉得可以试试B3LYP-D3(BJ)/6-31G**，如果能算动，可以试试看B3LYP-D3(BJ)/6-311G**。单点的基组可以给高点，比如M06-2X/def2-TZVP。M06-2X不像B3LYP这样刚需色散矫正，想给M06-2X加的话可以用DFT-D3(0),但改进可能有限。

作者
Author: sai77 时间: 2025-3-10 08:42

Stardust0831 发表于 2025-3-9 21:32
@LavenDell 我不认可此处“不能切换泛函”的说法，M06-2X一定程度上被公认不适合结构优化、适合算能量， ...

《量子化学研究中切换泛函应当注意的问题》
http://bbs.keinsci.com/forum.php?mod=viewthread&tid=9878

作者
Author: Stardust0831 时间: 2025-3-10 09:15
本帖最后由 Stardust0831 于 2025-3-10 09:22 编辑

sai77 发表于 2025-3-10 08:42
《量子化学研究中切换泛函应当注意的问题》
http://bbs.keinsci.com/forum.php?mod=viewthread&tid=9878

在您给出的博文中，卢老师也指出M06-2X用于结构优化有速度慢、容易出虚频和积分格点要求高等诸多问题。专门提到了B3LYP-D3(BJ)优化,M06-2X单点是有实际价值的。当然，这需要在文章当中交代清楚切换泛函的理由，避免令某些缺乏经验的读者和审稿人起疑。

考虑一种情况，B3LYP做优化和振动分析，M06-2X算单点，假设当前研究的是有机体系。这俩泛函这么搭配，确实有一定理由，因为M06-2X的耗时比起B3LYP要高一些（尤其是在振动分析上），M06-2X对积分格点要求比起B3LYP高很多，优化以及振动分析如果用M06-2X做的话，若不用较高积分格点精度（比如Gaussian里用ultrafine格点），出现虚频、几何优化难收敛的概率还是挺大的，而用较高积分格点精度则会进一步提升M06-2X的耗时。而且B3LYP结合DFT-D3后对大多数体系都能优化得不错，见《谈谈量子化学研究中什么时候用B3LYP泛函优化几何结构是适当的》（http://sobereva.com/557）。因此，B3LYP做opt freq，单点用M06-2X，这么切换泛函确实有实际意义。但如果希望减少被某些审稿人comment的可能性，则建议把泛函统一，即opt freq和单点计算全都用M06-2X。对有机体系，M06-2X做几何优化也是比B3LYP略微好一点点的，特别是存在分子内弱相互作用的时候（当然，对B3LYP可以通过加DFT-D校正弥补这点）以及存在大共轭的时候，何况M06-2X的计算耗时终究还是和B3LYP在一个档次，差距远没有普通泛函和双杂化泛函之间那么悬殊。当然绝不是说笔者不建议用B3LYP优化而M06-2X算单点这种组合，但这么做的时候应当在文章当中交代清楚切换泛函的理由，否则容易令某些缺乏经验的读者和审稿人起疑。

作者
Author: sai77 时间: 2025-3-10 11:06

Stardust0831 发表于 2025-3-10 09:15
在您给出的博文中，卢老师也指出M06-2X用于结构优化有速度慢、容易出虚频和积分格点要求高等诸多问题。专 ...

对于楼主这么小的有机体系而言，M06-2X出现虚频和难收敛的几率几乎为0，所以我认为没有必要切换。

作者
Author: LavenDell 时间: 2025-3-12 10:51

Stardust0831 发表于 2025-3-9 21:32
@LavenDell 我不认可此处“不能切换泛函”的说法，M06-2X一定程度上被公认不适合结构优化、适合算能量， ...

非常感谢老师！

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