计算化学公社

标题: 请教改进的构型搜索流程是否正确 [打印本页]

作者
Author: 王涛 时间: 2025-12-24 10:59
标题: 请教改进的构型搜索流程是否正确
我参考老师的帖子，学会了构型搜索流程。我的体系为多肽与小分子。
使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索
http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 5&fromuid=84268
(出处: 计算化学公社)

我计算一个结构耗时约为35个小时。我觉得耗时有些久，我进行了一些调整
1.用xtb在GFNFF-xtb下跑动力学
2.通过CREST调用xtb，在GFNFF/ GFN0-xTB下对动力学的每一帧进行批量优化
3.通过CREST调用xtb，对(2)产生的每一个结构用GFN2-xTB在溶剂模型下进行批量优化
4.通过Molclus调用Gaussian，对(3)筛选出来的结构用B3LYP-D3(BJ)/6-31G*在水环境下做几何优化，但不做振动分析。再调用ORCA对每个结构在wB97M-V结合SMD模型表现的水环境下算单点能并排序
5.选择（4）中能量最低的前三个构象，调用Gaussian只做频率计算（频率计算的理论级别/溶剂设定与几何优化一致，不再重新做几何优化）。再调用ORCA对每个结构在revDSD-PBEP86-D4/2021结合SMD模型表现的水环境下算高精度单点能

调整讲解：1.用CREST加速了动力学模拟
2.尽可能少的进行振动分析来节约时间
目前第四步五个结构只做结构优化用了22小时
请问：
1.这个流程是否合理？能否通过脚本实现整个流程的批量化处理（不知道Molclus是否可以）？
2.还有没有其他可以加快这个流程的方法呢？因为后面有大量的结构需要处理，流程所需时间越短就越好。

作者
Author: wzkchem5 时间: 2025-12-24 12:54
第3步可以考虑省略，GFN2-xTB相比GFN-FF的改进未必很大。第4步之前可以考虑用DFT double zeta单点能再做一步筛选。频率计算如果有虚频得消虚频。其他问题不大。
更多可以参见我做的构象搜索的科普讲座https://www.koushare.com/video/details/192997

作者
Author: 王涛 时间: 2025-12-27 16:34

wzkchem5 发表于 2025-12-24 12:54
第3步可以考虑省略，GFN2-xTB相比GFN-FF的改进未必很大。第4步之前可以考虑用DFT double zeta单点能再做一 ...

非常感谢老师的帮助！从老师的讲座中我学到了很多之前没有了解过的方法，对于我这个初学者真是受益匪浅。我有两个问题想请教一下老师：
1.“第4步之前可以考虑用DFT double zeta单点能再做一步筛选。”我的体系为六肽-氨气，大约有115个原子，这一步我选用6-31G(d)可以吗？或者老师有别的推荐呢？
2.我在用目前的方法进行构象搜索时，发现不同的氨气放置位点，最终得出的最低能量的构象不同，能量也有略微差距（约为0.01 a.u.）。
我打算采用老师讲座中提到的particle swarm进行分子对接，找到六肽和氨气相互作用的最优构象。也有人建议我跑md，逐帧算mmgbsa。首先确保充分采样。然后基于mmgbsa的结果做后续的精筛。我想找到一个能够平衡时间与精度的方法，我的目的是构建一个机器学习模型，现在在构建数据集需要计算许多不同的肽段。
请问老师觉得哪个方法更适用于我目前的情况呢

作者
Author: wzkchem5 时间: 2025-12-27 18:33

王涛发表于 2025-12-27 16:34
非常感谢老师的帮助！从老师的讲座中我学到了很多之前没有了解过的方法，对于我这个初学者真是受益匪浅。 ...

1. 可以，可以考虑再用gCP校正一下BSSE
2. 你的溶剂是水吗？氨和肽的作用可能弱于水和肽的作用，应当画一些显式水分子；但这样一来需要画很多水分子才能把六肽的极性基团都包起来。所以跑MD比较好。但另一方面，不建议“逐帧算mmgbsa”：首先即使要做MMGBSA也是隔很多帧取一帧，相邻帧的结构太像，只挑一帧算和两帧都算的结果几乎不会有差异的，每帧都算是浪费时间。其次，你的体系即使加了很多水分子，也小到能用DFT算单点，精度比MM单点高多了，不要用纯MM的workflow

作者
Author: 王涛 时间: 2025-12-29 11:35

wzkchem5 发表于 2025-12-27 18:33
1. 可以，可以考虑再用gCP校正一下BSSE
2. 你的溶剂是水吗？氨和肽的作用可能弱于水和肽的作用，应当画 ...

感谢老师在百忙之中的解答！我的溶剂为水，环境PH = 7。我在这里修正一个错误：我的体系为六肽-铵根，氨气在PH=7的水溶液中以铵根的形式存在。
根据老师您的回复，我理解的意思是：我的体系先跑MD（不加显式水分子），然后基于能量取帧，挑选能量最低的几帧，再去进行后面的xTB和DFT操作。
我回顾了老师的讲座，我有几个问题想请教一下：
1.我理解的操作是否正确呢？我在跑MD取帧时，是根据RMSD还是根据能量取帧比较合理呢？亦或者直接把取帧时间间隔长一些就好。
2.若是MD根据能量取帧，在进行后面的xTB和DFT操作时是只需要选能量最低的进行还是要多选几个比较合理呢？
3.老师您在讲解MD时讲到了两个方法（1）长时间MD取snapshots（2）在MD中不断退火，在每次退火到最低温时取一。方法（2）对于我这个体系是否会有更好的效果呢？
4.老师您还提到球形限制式。我认为我这个体系也是非共价吸附，加一个球形限制式会不会更好？之前我这个体系跑xTB-GFN0时就出现了铵根远离多肽的情况了。

作者
Author: wzkchem5 时间: 2025-12-29 13:20

王涛发表于 2025-12-29 11:35
感谢老师在百忙之中的解答！我的溶剂为水，环境PH = 7。我在这里修正一个错误：我的体系为六肽-铵根，氨 ...

1. 每间隔若干帧（例如间隔1000帧）取一帧即可，刻意考虑RMSD/能量不太会提高取的帧的质量
2. 取出来的帧自然是至少要做xTB计算的，否则没必要取。但是可以把xTB优化的结构按能量再排序一下，去掉能量高的，或做小基组DFT单点后再去掉能量高的。不建议不做xTB优化就用能量筛选，因为MD跑出来的结构的能量差距有很大一部分是因为键长的区别，而一般只有二面角对能量贡献的差别才是重要的
3. （1）取出的构象更能代表MD模拟温度下“典型”的构象，（2）取出的构象能量更低，两者各有利弊。举例：假设你的肽链有1个alpha螺旋构象（自由能0kcal/mol）和100个无规coil构象（自由能3kcal/mol），那么alpha螺旋构象和无规coil构象的平衡比例相近，（1）倾向于得到无规coil构象，（2）倾向于得到alpha螺旋构象，很难说哪个更好，需要结合你研究的具体问题来判断，假设有少量低能构象和大量能量稍高的构象，你更想得到前者还是得到后者。
4. 可以。另一种做法是加周期性边界条件

作者
Author: 王涛 时间: 2025-12-29 16:45

wzkchem5 发表于 2025-12-29 13:20
1. 每间隔若干帧（例如间隔1000帧）取一帧即可，刻意考虑RMSD/能量不太会提高取的帧的质量
2. 取出来的 ...

谢谢老师您！经过您的解答，我对计算清晰明了了许多。但还是有一个疑惑：
我在跑完MD取帧了之后（比如取了5帧），是着五帧各自单独进行xTB计算和DFT计算，得到5个能量，然后取最小值；还是着五帧合并在一个文件里，一起进行xTB计算和DFT计算，最后DFT计算结果排序最小值呢？

作者
Author: wzkchem5 时间: 2025-12-29 19:02

王涛发表于 2025-12-29 16:45
谢谢老师您！经过您的解答，我对计算清晰明了了许多。但还是有一个疑惑：
我在跑完MD取帧了之后（比如取 ...

如果只用orca，只能用后一种方法；如果也用molclus，两种方法都可以用。
但是5帧太少了，最少最少也得好几十帧，我一般都至少100帧

作者
Author: 王涛 时间: 7 day ago

wzkchem5 发表于 2025-12-29 19:02
如果只用orca，只能用后一种方法；如果也用molclus，两种方法都可以用。
但是5帧太少了，最少最少也得好 ...

老师您好。我看社长帖子里是用xtb在GFN0-xTB下跑动力学，这个方法和GROMACS跑md有什么区别吗？
A-B复合体系跑分子动力学的初始构型老师您是如何确定的呢？（我的体系是六肽-铵根，拟采用的方法为分子对接确定初始构型）

作者
Author: wzkchem5 时间: 7 day ago

王涛发表于 2026-1-16 16:17
老师您好。我看社长帖子里是用xtb在GFN0-xTB下跑动力学，这个方法和GROMACS跑md有什么区别吗？
A-B复合 ...

GFN0-xTB是半经验方法，适用范围更广，更robust，但计算更慢；GROMACS里的力场对于其擅长的体系精度不错，但你研究的体系稍微超出力场的设计范围，精度就变差了。
如果A-B结合足够弱，那么初始结构可以随便摆；否则做分子对接是可以的，而且最好多对接几个结构，分别跑MD

作者
Author: 王涛 时间: 6 day ago

wzkchem5 发表于 2026-1-16 19:27
GFN0-xTB是半经验方法，适用范围更广，更robust，但计算更慢；GROMACS里的力场对于其擅长的体系精度不错 ...

老师您好
1.我这个六肽-铵根体系，第一次初始结构随便摆的，之前用用xtb在GFN0-xTB下跑动力学，出现了脱羧和键长异常的情况，然后GFN2批量优化后能量最低的结构NH4+距离肽段很遥远。
我的解决方法为：先对肽段进行结构优化（把帖子里从GFN0-xTB下跑动力学直到ORCA算单点能都进行了），然后在这个六肽结构上放置解决了脱羧和键长异常的情况（从GFN0-xTB下跑动力学直到GFN2-xTB在溶剂模型下进行批量优化），也就发现了在GFN2-xTB下，不同的NH4+放置位点，最终得出的最低能量的构象不同，能量也有略微差距（约为0.01 a.u.）
我想请问一下老师：这个误差是在GFN2-xTB下无法避免的，还是由于我第一步GFN0-xTB下跑动力学不全面导致的呢？
2.我做了分子对接，但是结果是与二号位亮氨酸更接近，与文献中（分子与肽的N端Asp1结合）不同。我感觉文献的位点更合理，碱性气体与酸性氨基酸应更易结合。
我想请问一下老师：在这种情况下，我还要不要继续采用分子对接确定初始结构呢？因为我还没有做后面的MD，我考虑可能做MD后分子也不一定在目前的位点上了，分子对接只是帮助我确定一个最初的结构而已。

作者
Author: wzkchem5 时间: 5 day ago

王涛发表于 2026-1-17 11:14
老师您好
1.我这个六肽-铵根体系，第一次初始结构随便摆的，之前用用xtb在GFN0-xTB下跑动力学，出现了脱 ...

1. 可以试一下如果放置位点相同，但随机种子不同，是否也会找到能量不同的构象。如果也会的话，说明要么MD轨迹跑得不够长，要么跑的条数不够多
2. 文献是怎么做的？此外我已经说了，分子对接的时候多保留一些结构，不要只取能量最低的一个结构

作者
Author: 王涛 时间: 5 day ago

wzkchem5 发表于 2026-1-18 14:11
1. 可以试一下如果放置位点相同，但随机种子不同，是否也会找到能量不同的构象。如果也会的话，说明要么M ...

文章所使用的方法
1.确定肽的初始构象。在真空环境中使用Boltzmann跳跃构象搜索方法，计算并确定了相关肽序列的自由构象状态。
2.引入目标分子。然后使用 “Molecular Silverware” 算法，将目标分子引入肽分子中。该算法能够高效采样整个肽段图谱中的小分子结合位点。
3.优化结合方式并计算结合能。确定了目标分子和肽分子的最优结合方式后，使用了分子力学方法进行初步估算，并用DFT计算在最小的结合位点上进行验证。
Molecular Silverware算法在1991年《Molecular silverware. I. General solutions to excluded volume constrained problems》首次提到。其中这个算法分为小算法，我猜测文章用的是MS-R, molecular recognition ：用于研究分子相互作用的算法，适用于在药物设计和分子识别领域。1991年的文章中展示了该算法在DNA-配体识别中的应用。
现在在网上关于Molecular Silverware的信息很少，相关论文很少，也没有教程。
好的老师，我再试一试多保留结构的办法。

作者
Author: wzkchem5 时间: 4 day ago

王涛发表于 2026-1-18 23:06
文章所使用的方法
1.确定肽的初始构象。在真空环境中使用Boltzmann跳跃构象搜索方法，计算并确定了相关 ...

别用AI总结了直接贴过来，自己验证AI总结的是不是对的

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