Stardust0831 发表于 2025-3-9 21:32 非常感谢老师！ |
Stardust0831 发表于 2025-3-10 09:15 对于楼主这么小的有机体系而言，M06-2X出现虚频和难收敛的几率几乎为0，所以我认为没有必要切换。 |
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本帖最后由 Stardust0831 于 2025-3-10 09:22 编辑 sai77 发表于 2025-3-10 08:42 在您给出的博文中，卢老师也指出M06-2X用于结构优化有速度慢、容易出虚频和积分格点要求高等诸多问题。专门提到了B3LYP-D3(BJ)优化,M06-2X单点是有实际价值的。当然，这需要在文章当中交代清楚切换泛函的理由，避免令某些缺乏经验的读者和审稿人起疑。 考虑一种情况，B3LYP做优化和振动分析，M06-2X算单点，假设当前研究的是有机体系。这俩泛函这么搭配，确实有一定理由，因为M06-2X的耗时比起B3LYP要高一些（尤其是在振动分析上），M06-2X对积分格点要求比起B3LYP高很多，优化以及振动分析如果用M06-2X做的话，若不用较高积分格点精度（比如Gaussian里用ultrafine格点），出现虚频、几何优化难收敛的概率还是挺大的，而用较高积分格点精度则会进一步提升M06-2X的耗时。而且B3LYP结合DFT-D3后对大多数体系都能优化得不错，见《谈谈量子化学研究中什么时候用B3LYP泛函优化几何结构是适当的》（http://sobereva.com/557）。因此，B3LYP做opt freq，单点用M06-2X，这么切换泛函确实有实际意义。但如果希望减少被某些审稿人comment的可能性，则建议把泛函统一，即opt freq和单点计算全都用M06-2X。对有机体系，M06-2X做几何优化也是比B3LYP略微好一点点的，特别是存在分子内弱相互作用的时候（当然，对B3LYP可以通过加DFT-D校正弥补这点）以及存在大共轭的时候，何况M06-2X的计算耗时终究还是和B3LYP在一个档次，差距远没有普通泛函和双杂化泛函之间那么悬殊。当然绝不是说笔者不建议用B3LYP优化而M06-2X算单点这种组合，但这么做的时候应当在文章当中交代清楚切换泛函的理由，否则容易令某些缺乏经验的读者和审稿人起疑。 |
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Stardust0831 发表于 2025-3-9 21:32 《量子化学研究中切换泛函应当注意的问题》 http://bbs.keinsci.com/forum.php?mod=viewthread&tid=9878 |
sai77 发表于 2025-2-16 11:05 @LavenDell 我不认可此处“不能切换泛函”的说法，M06-2X一定程度上被公认不适合结构优化、适合算能量，具体见简谈量子化学计算中DFT泛函的选择 如果是比较大的有机体系，特别是体系很柔的情况，虽然用算有机体系常用的M06-2X做优化的结果是挺好的，但是由于其本身泛函形式复杂而耗时比B3LYP高，再加上有时候需要用很高质量积分格点才能解决其几何优化难收敛、有细小虚频之类麻烦事，所以从实际角度，我明显更推荐用B3LYP-D3(BJ)做优化和振动分析，这样又便宜又好。而能量计算精度明显更好的M06-2X一般我建议只在计算能量的时候再用。关于什么时候很适合用B3LYP优化结构而什么时候不能用，我专门写过一篇很详细的文章进行讨论，见《谈谈量子化学研究中什么时候用B3LYP泛函优化几何结构是适当的》（http://sobereva.com/557），非常建议一看。 当然，帖主提到的b3lyp/6-31g*也是不太恰当，连色散矫正都没给。对当前体系，我觉得可以试试B3LYP-D3(BJ)/6-31G**，如果能算动，可以试试看B3LYP-D3(BJ)/6-311G**。单点的基组可以给高点，比如M06-2X/def2-TZVP。M06-2X不像B3LYP这样刚需色散矫正，想给M06-2X加的话可以用DFT-D3(0),但改进可能有限。 |
sai77 发表于 2025-2-16 11:05 好的老师，我再去试试。 |
LavenDell 发表于 2025-2-15 21:07 不要随便切换泛函，优化和单点都用M06-2X。 对这么小的体系而言，优化和单点基组都太小，可以优化用TZVP，单点用def2TZVP |
| 更直观一点是换成平衡常数，比例等等。这个差值说实话不大。能做分子对接再进一步确认一下是更好的。 |
本帖最后由 LavenDell 于 2025-2-15 21:20 编辑 tonganlhy 发表于 2025-2-14 14:23 老师您好！ 对于上述四个结构，我分别对其进行了同样的以下操作： 首先在b3lyp/6-31g*级别下进行了结构优化，得到了优化后的结构，包含其中的Thermal correction to Gibbs Free Energy。 之后提取出优化后结构最后一帧，对其在M06-2X/TZVP级别下进行了单点能计算，得到了SCF Done。 之后将两者相加得到总自由能。 最后将构型翻转前后的结构（比如结构3和结构4）总自由能做差值。 最终得到以下结果： 结构1和结构2之间总自由能差绝对值为：0.526788785428kcal/mol 结构3和结构4之间总自由能差绝对值为：1.66855898118kcal/mol 因为3和4之间差值比1和2之间差值绝对值大，所以可以说明猜测理论正确，请问这样合理吗？单位我按照之前for_you老师分享的文献当中图例换算成kcal/mol了，请问这样可以吗？请老师指教！ |
| 如果你们有条件的话，还是直接拿不同构象做分子对接更能说明问题。单独条件下稳定的构象不代表它结合蛋白质之后稳定的构象不变。 |
本帖最后由 LavenDell 于 2025-2-15 15:59 编辑 PLwang 发表于 2025-2-15 10:33 谢谢老师，以上各位老师的指点我也都认真学习了。 我们猜想4是更加合理的优势构象，我们后续基于达沙替尼的酰胺噻唑结构进行了一系列的小分子合成，经过活性考察，也发现带有甲基的化合物们都没什么活性，分子对接提示主要还是构象导致不能很好的和蛋白空腔结合，并非甲基自己空间上和氨基酸残基碰撞。 现在正在尝试上述tonganlhy老师提示的方法。之后也会继续向各位老师学习。  |
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我不太理解。你在最开始说增加了旋转能垒，所以优势构象为4。后面又说希望通过旋转的能垒大小，说明优势构象是三。 对于你的“旋转能垒更大，说明其为优势构型”，这其实是一个动力学的观念。就是，你得认为反应中4首先选择性生成，然后由于旋转能垒，其无法转化为3，最终导致其4结构为优势构象。 但是正如sai77老师提出的，这个旋转能垒其实是很小的，所以应该考虑的是热力学概念，而不是动力学。我个人认为3-4的基本是没有一个很大的能量差异。如果一定要比较的话，我个人倾向于认为4其实是更合理的优势构象（主要考虑空间位阻）。 |
本帖最后由 sai77 于 2025-2-14 22:34 编辑 LavenDell 发表于 2025-2-14 15:21 我认为你一楼提到的文献里的推测“由于增加了噻唑-酰胺单键的旋转能垒，使优势构象为4”这个结论不对，哪个是优势构象跟旋转能垒没啥关系，所以我认为没有必要做柔性扫描去找过渡态确定旋转能垒，只需要做构象搜索确定构象分布就可以了。 根据我的经验判断，构象1和2能量差别不大，构象3和4可能会有显著差别：1和2比例接近1：1，而3和4比例可能1：5？而这两个结构的旋转能垒估计都在10kcal/mol以下，构象之间可以非常快速转换。 |
for_you 发表于 2025-2-14 15:48 感谢！！！ |
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