能否在ΔG计算中，简单消除偏置势对自由能的影响？

一个用户名 · 发表于 Post on 2022-10-29 23:38:29

本帖最后由一个用户名于 2022-10-29 23:51 编辑

目前我正在研究一个离子通道蛋白，希望计算离子从溶液本体来到通道入口处的自由能变化，以此衡量离子脱水化的自由能代价。然而离子在通道入口处并不稳定，很容易重新进入溶液本体，因此我用了一个谐振势将其约束在入口附近。

然而在构建热力学过程计算自由能变时，我发现了问题。如果使用热力学积分，按照【离子在通道入口处+施加偏置势】-【离子消失】-【离子在溶液本体内】的顺序计算ΔG，那最后得到的ΔG中必然存在偏置势的影响。我知道使用伞形采样可以直接计算ΔG，但我想请问是否存在简单的方法（如使用离子在通道入口处的模拟轨迹），将偏置势的影响从ΔG中消去？谢谢！

补充：一个猜想是，先计算出离子在通道入口处所受偏置势的平均值，随后从基于热力学积分得到的ΔG中减去即可。不知这一做法是否妥当？

k64_cc · 发表于 Post on 2022-10-30 09:14:32

都这样了为什么要用TI，这不是应该用enhanced sampling吗，看看MetaD、eABS啥的？

Daniel_Arndt · 发表于 Post on 2022-10-30 11:12:54

你现在应该考虑的恐怕是选取合适的collective variable进行enhanced sampling吧？

一个用户名 · 发表于 Post on 2022-10-30 11:25:37

本帖最后由一个用户名于 2022-10-30 11:28 编辑

Daniel_Arndt 发表于 2022-10-30 11:12
你现在应该考虑的恐怕是选取合适的collective variable进行enhanced sampling吧？

困难点在于，这个蛋白的结构很奇怪。如果直接把离子从入口处往外推，就会直接撞到膜上。如果要进行增强采样，CV的选取会是一件比较头大的事情，我在思考能否规避这个问题。实在无法规避的话，就只能设计一条扭曲的路径做US或者MetaD了。

Daniel_Arndt · 发表于 Post on 2022-10-30 12:00:45

一个用户名发表于 2022-10-30 11:25
困难点在于，这个蛋白的结构很奇怪。如果直接把离子从入口处往外推，就会直接撞到膜上。如果要进行增强采 ...

如果你是用的plumed的话，可以考虑用path CV做well-tempered metadynamics。

bobosiji · 发表于 Post on 2022-10-30 20:51:16

如果你分别计算离子在溶液本体、及其在通道入口处的溶剂化自由能，然后相减求其自由能之差；那个约束其在入口附近的谐振势不应该影响计算结果吧？
另一个相关问题：用TI算药物分子与蛋白质的binding energy，也会用bias约束药物分子在binding pocket里么（不然，药物分子快消失的时候，会从pocket里跑掉，影响计算结果？）？如果这样，有人说要考虑这个bias对binding energy的影响么？

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[综合交流] 能否在ΔG计算中，简单消除偏置势对自由能的影响？

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