使用Molclus进行构象搜索，未能找到能量最低构象

Marc0

大家好！借鉴Sobereva老师《gentor：扫描方式做分子构象搜索的便捷工具》《使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索》帖子中的方法，针对自己的分子使用molclus进行构象搜索，结果未能找到能量绝对数值最低的那个构象。

目标分子结构如图所示：

旋转的键有：
三个C-N键  1-2，1-3，1-4
三个C-C键  5-6，7-8，9-10
均为 e120

构象搜索流程如下：
1. 使用 gentor 组件，共形成400余个有效构象
2. 通过 xtb 程序，在GFN2-xTB 下对上述400余个构象进行初步优化
3. 通过 isostat 组件分组，能量阈值0.5，几何阈值0.25，得到28个组（如图所示）。注意到，除了27、28外，其余各组之间的能量非常接近，相差不超过1.5kcal/mol。
4. 根据上一步分组结果，挑选1, 3, 5, ... ,27, 28 共15个构象，通过 Gaussian 在 B3LYP/6-31g(d) 下进一步优化。结果发现，高斯优化后能量最低的构象，其原始构象是 xtb 优化后能量第3低的。而 xtb 优化后能量最低的构象，在高斯优化后仅排第四。（如图所示）

那么，造成这个结果的原因是什么呢？上述流程中哪里存在瑕疵么？
此外，上述分子我也尝试了不同的起始构象，重新走 gentor-xtb-Gaussian 的流程，发现 xtb 优化后能量最低的构象总是能找到，但高斯优化后能量最低的那个构象（能量值为-2062.2291536）就不一定能找到了。如果我采用  xtb 优化后能量最低的构象，再经高斯优化后，计算其激发态和吸收等，会带来很大的误差吗？

以上，文字有点多，但愿把问题描述清楚了。还请各位大神们指点迷津。
十分感谢！

sobereva

“挑选1, 3, 5, ... ,27, 28 共15个构象”本来就明显不该这么做，GFN-xTB级别下能量非常相近不代表结构相近（结构相近的已经被isostat自动剃掉了），也不代表在DFT级别下能量也相近

本来当前一堆构象能量差就非常小，构象能量顺序对计算级别相当敏感，显然不可能GFN-xTB级别的能量顺序和B3LYP/6-31G*正好一致，何况GFN-xTB的能量极度粗糙。而B3LYP/6-31G*这么廉价的级别，和更高级的诸如revDSD-PBEP86-D3(BJ)/def2-QZVPP的构象能量顺序也会有明显差异。只有两个同样非常精确的级别，才有可能对当前情况下给出的构象能量顺序恰好一样。

“但高斯优化后能量最低的那个构象（能量值为-2062.2291536）就不一定能找到了” 语义不明。正因为GFN-xTB级别不可能确定出真正的能量最低结构，所以我的所有基于molclus做构象搜索的帖子里始终顶多把GFN-xTB或者半经验方法用于预筛选，从来没有直接用这么烂的级别直接确定能量最低构型/构象。

仔细把我的所有相关帖子里的讨论一个字一个字领会、计算例子的流程的每一步的意图都充分搞明白
使用molclus程序做团簇构型搜索和分子构象搜索
http://bbs.keinsci.com/thread-577-1-1.html
gentor：扫描方式做分子构象搜索的便捷工具
http://bbs.keinsci.com/thread-2388-1-1.html
将Confab或Frog2与Molclus联用对有机体系做构象搜索
http://bbs.keinsci.com/thread-20063-1-1.html
使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索
http://bbs.keinsci.com/thread-16255-1-1.html

记住，对当前情况，B3LYP/6-31G*这么破的级别（只适合优化的级别）根本没法确定可靠的构象高度柔性体系的构象能量顺序，上面的例子都体现了。

Marc0

sobereva 发表于 2021-10-28 12:43
“挑选1, 3, 5, ... ,27, 28 共15个构象”本来就明显不该这么做，GFN-xTB级别下能量非常相近不代表结构相近 ...

非常感谢sobereva老师详细的解答。还有一个疑问：
“挑选1, 3, 5, ... ,27, 28 共15个构象”本来就明显不该这么做。这个我理解，最严谨的做法应该是选能量最低的前 N 组。但如果遇到类似本例中 xtb 跑完前几十组构象能量都很接近的情况，您的建议是什么？适当增大 isostat 阈值重做分组，or 就采用此分组结果，用高斯优化尽可能多的结构？

sobereva

Marc0 发表于 2021-10-28 13:41
非常感谢sobereva老师详细的解答。还有一个疑问：
“挑选1, 3, 5, ... ,27, 28 共15个构象”本来就明显 ...

用VMD看isostat给出的cluster.xyz，如果发现有一些相邻的帧结构实际上很相近，可以把阈值放宽点再重新归簇，然后再检验。确保cluster.xyz里相邻结构没有很接近的，免得之后DFT优化时等同于做重复性计算。
如果所有那些帧的结构都不很相似，明显对应于不同极小点，就都纳入之后的DFT批量优化，就算能量接近也都考虑。

Marc0

sobereva 发表于 2021-10-28 13:59
用VMD看isostat给出的cluster.xyz，如果发现有一些相邻的帧结构实际上很相近，可以把阈值放宽点再重新归 ...

明白了。谢谢老师！

Marc0

sobereva 发表于 2021-10-28 13:59
用VMD看isostat给出的cluster.xyz，如果发现有一些相邻的帧结构实际上很相近，可以把阈值放宽点再重新归 ...

用VMD比较cluster文件各帧时，能不能让一部分基团固定在相同的位置上（比如本例，芴）？
因为我在跑xtb时没有固定任何一个原子，所以cluster文件的不同构象中，分子的位置飘忽不定，不太容易判断构象是否接近。

此外，有没有可能，cluster里非相邻的两帧里的构象是接近的？比如，#3和7很接近，但3和4，5，6都不一样。

sobereva

Marc0 发表于 2021-10-28 16:53
用VMD比较cluster文件各帧时，能不能让一部分基团固定在相同的位置上（比如本例，芴）？
因为我在跑xtb ...

extensions - RMSD trajectory tool工具里做align（叠合）就完了

下文也有使用例子
在VMD中计算RMSD衡量两个结构间的差异以及叠合两个结构
http://sobereva.com/290（http://bbs.keinsci.com/thread-1080-1-1.html）

非相邻的两帧里的构象是接近的？比如，#3和7很接近，但3和4，5，6都不一样。

只要你优化收敛限足够严，就不会有这种情况。倘若3和7的结构真的那么接近，通常能量也会很接近。

Marc0

sobereva 发表于 2021-10-29 06:41
extensions - RMSD trajectory tool工具里做align（叠合）就完了

下文也有使用例子

extensions - RMSD trajectory tool工具里做align（叠合）就完了

想用 VMD 中的 align 功能，cluster文件里的 N 帧需要拆分成 N 个独立的xyz文件，对吗？使用 Multiwfn 或其他软件可否完成拆分？

sobereva

Marc0 发表于 2021-10-29 11:11
想用 VMD 中的 align 功能，cluster文件里的 N 帧需要拆分成 N 个独立的xyz文件，对吗？使用 Multiwfn  ...

根本不需要拆，直接对整个cluster.xyz做align