蛋白质和配体对接后如何理解复合物结构的合理性？

谭谭野野

1.关于配体：首先是根据化学结构式用GaussView建模，然后用Gaussian16做了结构优化和频率分析。输入卡如下：# opt freq b3lyp/6-311g(d,p) scrf=(iefpcm,solvent=water) geom=connectivityempiricaldispersion=gd3bj
那么这样最后得到一个模型我可以理解为理论上的能量最低的一种构象。
2.关于蛋白质：蛋白质的结构是直接从PDB数据库下载。我可以理解为实验上能量最低的一种构象。
3.对接：我是用Autodock对接软件，选择半柔性对接。但是对接后发现配体的构象发生了严重的变化，配体的构象发生变化后是否就破坏的前面做结构优化的能量最低态？那么前面做结构优化的意义何在？又该如何理解对接后复合物结构的合理性？
谢谢各位老师解答！

k64_cc

你应当知道有个东西叫FEP

谭谭野野

k64_cc 发表于 2022-3-11 12:50
你应当知道有个东西叫FEP

能解释一下吗？查到的是一种化学物质，应该不是指这个把？谢谢

wzkchem5

谭谭野野 发表于 2022-3-11 09:34
能解释一下吗？查到的是一种化学物质，应该不是指这个把？谢谢

free energy perturbation
https://en.wikipedia.org/wiki/Free_energy_perturbation
不过其实未必要用FEP，用更便宜的方法比如MMGBSA也可以粗估一下

sobereva

“这样最后得到一个模型我可以理解为理论上的能量最低的一种构象”这是错的，对于柔性配体需要用molclus等程序做构象搜索来确保得到能量最低构象

对于柔性的配体，蛋白质残基与之相互作用显然会影响其构象。最稳定复合物状态中配体的构象与真空下能量最低构象不同是再正常不过的事。
所以说你前面做优化根本就是多余的（除非配体结构明显不合理，诸如某些键长键角肉眼看起来都很奇怪）。

对接产生的复合物结构合理性可以通过动力学模拟、计算结合自由能等方式进一步检验。