用量子化学方法计算pKa时考虑构象效应

ionexchangeC

需要用计算化学方法去计算一种化合物的pKa时，通常的做法是利用平衡常数与自由能变的关系，按照下式计算自由能变与pKa（省略了酸形态与碱形态的电荷以提高下式的通用性）：

当被计算的化合物仅有一种构象时，这种化合物的自由能G就等于被计算的那个构象的G。当化合物不止一种构象的时候，化合物的自由能G可按照下式计算（可以取任意一个构象的G代入，结果没有差异）：

式中Gn代表第n个构象的自由能数值，fn代表这第n个构象的占比。当一种构象占比很接近1的时候，上式右边那一项接近0，因此化合物的G几乎等于这种构象的G。另外由于f总是小于1，因此上式右边那一项总是负值，也即构象效应总是使得化合物相比它的某一个特定构象的自由能降低。
下面以酪氨酸的一级和二级电离（三种形态分别表示为H2A，HA和A）为例，讲一下我具体的操作过程。
首先是进行构象搜索，这里我用的是M06-2X/6-31G*在PCM溶剂模型下使用molclus和Gaussian程序进行的，对于H2A形态，一共搜索到了32个构象；HA形态，13个构象；A形态，40种构象。在压缩包中，它们分别是cluster1.xyz文件，cluster2.xyz文件和cluster3.xyz文件。
然后，使用DLPNO-CCSD(T)/maug-cc-pV(T+d)Z计算单点能，加上之前级别的自由能校正量和M05-2X/6-31G*算的溶解自由能，计算三种形态每种构象高精度的G。然后再用这个G计算玻尔兹曼分布，进一步计算出每个构象的占比。为节省文字，这里我只给出三个形态最稳定构象的G和占比数据：
H2A形态最稳定构象 -629.318622 17.21%
HA形态最稳定构象 -628.880558 29.88%
A形态最稳定构象 -628.430909 25.59%
然后计算出每个形态的G：
H2A形态 -629.320283
HA形态 -628.881698
A形态 -628.432196
代回最开始的公式，计算出pKa。氢离子水中的自由能用-270.29kcal/mol（=-265.9+1.89-6.28）。为了对比，这里也给出直接把最稳定构象的G当作化合物的G这种简便方法算的pKa，也就是相当于没考虑构象效应。
pKa1 3.62
不考虑构象时的pKa1 3.38
pKa2 8.66
不考虑构象时的pKa2 8.73
可以看出是否考虑构象效应对于pKa的计算确实会有一定影响，但是二者的差异并不大，换算回能量还不到0.5kcal/mol，小于溶剂模型带来的误差。造成这样的结果，分析是因为构象效应在三种形态中都是存在的，计算自由能变的时候会抵消掉很大一部分。
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2023-12-23 23:53 上传 Uploaded

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Strange

有点好奇这么算pKa能算的准吗？感觉溶剂模型带来的误差太大了