多分子聚集过程的结合自由能应该哪种选择计算方法

Sunca

我的模拟体系非常大，总共有44万个原子，其中有10条多糖链，我想要计算这10条分子链聚集过程的结合自由能变化，比较因为乙酰基取代基数量差异对多糖聚集的影响。看了些计算自由能的资料，计算方法五花八门，我不知道应该哪种选择计算方法，主要有以下这些疑惑希望有大佬帮忙解答:
1.由于我前面已经做了许多没有计算自由能的模拟，现在我想算自由能的话是直接选择后处理方法MM-PBSA还是重新做模拟来算自由能（如自由能微扰FEB，热力学积分TI等）呢，因为我看网上资料说MM-PBSA的准确性不如后者，但他们的结果差别大吗？我想要得到聚集过程自由能降低并趋于稳定的变化趋势以及比较分子链上乙酰取代基数量差异带来的影响，MM-PBSA方法能否满足我的要求？
2.我的模拟体系很大，一次不加自由能计算的模拟就需要5-6天，算自由能的模拟和一般的模拟好像更耗时，而且计算自由能我需要分别计算10个分子两两相互的结合自由能最后相加，如果重新做模拟来算的话岂不是需要非常久的时间?那后处理方法MM-PBSA是不是省时的多？

student0618

If you have already simulated the aggregation process, maybe can try to get the free energy along a CV that represent the process, e.g. order parameters, COM distance between chains, etc. Whichever more suitable for your system.

There are many tools to do so, e.g. just bin the data into histogram and convert to free energy surface with a python script, or using plumed to calculate histogram from CV then convert to free energy surface, etc. Then get the info about binding energy, energy barrier etc.

If the sampling is insufficient along the CV of choice, and you believe that the CV could represent your process very well, one way is to extract windows along the CV and do umbrella sampling. Otherwise, you may also try to redo simulations using enhanced sampling methods to get the free energy surface.

Sunca

student0618 发表于 2024-10-16 22:28
If you have already simulated the aggregation process, maybe can try to get the free energy along a  ...

感谢您的回复，我想COM distance between chains和 radial distribution functions可以很好的代表聚集的过程，您的意思是对于已经做完模拟的体系用PLUMED工具也可以计算自由能？我没有看到这方面的资料，可以说一下更具体地计算过程吗

student0618

如果是二维 CV的话GROMACS自己的gmx sham 可能也可以用，不过我自己通常用一维CV，也比习惯plumed，所以没用过，https://manual.gromacs.org/current/onlinehelp/gmx-sham.html。

用任何程序，无论是自己的python脚本还是其他工具，generally都是先算轨迹中有兴趣的 CV。然后用CV的histogram H(x) 根据 F(x)=
-kbT ln H(x) 算free energy surface。不过用conventional MD要注意sampling很可能不足够。

我自己因爲有课题用到Plumed算CV，比较习惯用他，或许论坛上其他老师同学可能有更方便的工具。plumed分析完如果要用增强采样较理想也可参考cMD轨迹来选择cv。教程也很详尽(https://www.plumed.org/doc-v2.9/user-doc/html/tutorials.html)，例如最基本分析GROMACS轨迹可参考第一个教程 (https://www.plumed.org/doc-v2.9/ ... ter-_i_s_d_d-1.html)

用其他分析工具算的CV放plumed也可以，我以前试过改一下Amber/GROMACS 分析后给出的csv或xvg文件让plumed读那CV的，具体作法可参考手册有关页面(https://www.plumed.org/doc-v2.9/user-doc/html/_r_e_a_d.html)。

COM Distance plumed也可以自己算，不过让他分析轨迹算COM就是要给个有mass information的mcfile。 具体就是

• 预备第一个plumed.dat DUMPMASSCHARGE , GROMACS联用plumed随便跑一个step以得到mcfile (https://www.plumed.org/doc-v2.9/ ... _s_c_h_a_r_g_e.html)
• 预备第二个plumed.dat，两行算两个COM位置，一行算distance，一行histogram，一行CONVERT_TO_FES，一行DUMPGRID 用来生成最后的FES文件 (https://www.plumed.org/doc-v2.9/ ... _t__t_o__f_e_s.html)
• 运行plumed driver --mf_xtc 轨迹xtc --plumed plumed.dat --mc mcfile，让plumed算Free energy surface
• 用例如gnuplot xmgrace等工具plot the graph
  

Sunca

“不过用conventional MD要注意sampling很可能不足够”我不太理解这句话的意思，我的模拟做了600ns，确保了聚集结构处于稳态。我对抽样的理解是从已有模拟轨迹中抽取足够多帧就可以保证充分的抽样？还是说一次计算自由能的模拟相当于做了很多次一般的模拟从而保证抽样足够？

Sunca

student0618 发表于 2024-10-17 00:22
如果是二维 CV的话GROMACS自己的gmx sham 可能也可以用，不过我自己通常用一维CV，也比习惯plumed，所以没 ...

1.“不过用conventional MD要注意sampling很可能不足够”我不太理解这句话的意思，我的模拟做了600ns，确保了聚集结构处于稳态。我对抽样的理解是从已有模拟轨迹中抽取足够多帧就可以保证充分的抽样？还是说一次计算自由能的模拟相当于做了很多次一般的模拟从而保证抽样足够？
2.因为MM-PBSA方法是忽略了熵变计算出的自由能，那您说的这种计算自由能方式是否包含熵变的贡献呢？

student0618

• 比如说未能跨越能垒到达真正的Energy minima，或者能垒直接跳过没法采样等等。会使误差很大。
• MMPBSA算一个state较有意义，要得到一个过程的自由能个人认为还是用其他方法更理想。可参考社长sob老师在这帖的答覆 http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 1&fromuid=64740 。他其实可以算entropy不过一般回assume 可忽略。