关于使用GFN0-xTB 跑MD无法采样到能量低点的问题

乘风万里

最近，按照sob老师的这个 使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索 教程，用MD去做一个分子的构象搜索。
分子如图所示:

从pubchem下的初始结构是顺式结构，即 =O 跟 =N=N 同侧（图中是反式结构）。以它为初始结构，按照教程中的步骤，用gfn 0精度在400K下跑了 1000 ps的MD（虽然示例才100ps）。


现象描述：
1. 发现分子中决定cis-trans 转变那个旋转轴在一直来回振动，无法真正旋转去发生cis-trans 转变。
2. 因为分子比较小，用gfn 2 尝试，在其它参数完全相同的情况下在 280ps 时发生了cis-trans 转变，二次优化后最低能量结构即为实验的ground truth ，如图：



3. 怀疑gfn 0下能量不准，能量势垒较高，所以将温度提高到500K，发现1000ps内依然无任何变化。
4. 原贴 79# 表示

老师，第二步用GFN0-xTB优化会导致漏掉一些能量更低的构象。如果跳过第二步直接第三步用GFN2-xTB在GBSA溶剂模型下优化会多出7个构象，能量相对于文中第三步得到的最低构象（-128.462874 a.u.）会再低0.32-1.91 kcal/mol。（我觉得第二步的必要性不是太强，能省出来的计算时间很有限，尤其是结合crest批量优化）

当然我这个问题更简单，只不过是没跨过势垒而已。


具体疑问：
1. gfn 0 适合初始的构象搜索来建立构象池么？感觉精度可能不够...
2. gfn 0 跟 gfn 2 在这个体系中的具体差异的原因是什么，为什么 gfn 2 发生转变更容易？
3. 用xtb结合MD到底适合什么样体系的构象搜索，怎么感觉MD很难做到充分的采样... 是不是对于小分子，直接用 将Confab或Frog2与Molclus联用对有机体系做构象搜索 中的采样方法就可以了？
4. 还有一个疑问，跑MD的温度该怎么设，如果增加温度就可以加快采样，那为什么刚开始不设一个很高的温度，比如直接600K，是跟具体的分子稳定性有关么？

sobereva

1 对于成键方式典型的可以。对于含有特殊电子结构、不常见的官能团的情况慎用。
2 做个势能面扫描可以搞清楚原因
3 一般来说我更建议用下文的方法，更能保证采样充分
将Confab或Frog2与Molclus联用对有机体系做构象搜索
http://bbs.keinsci.com/thread-20063-1-1.html
4 温度太高会造成动力学不稳定，甚至出现异构化，而且容有更高概率采样偏离平衡结构甚巨的势能面区域（到时候优化需要更多步数收敛）

乘风万里

sobereva 发表于 2021-5-17 16:33
1 对于成键方式典型的可以。对于含有特殊电子结构、不常见的官能团的情况慎用。
2 做个势能面扫描可以搞清 ...

谢谢Sob老师指导，我会好好调研一下您给的建议。