过渡态优化的问题：初步算出一个过渡态后如何进一步构象搜索获得能量更低的过渡态？

wang011127

本人正在计算一个diels-alder体系，初步摆出一个过渡态的样子进行opt=(calcfc,ts,noeigen)计算得到了一个过渡态，虚频也是我想要的方向，但是考虑到有可能该过渡态的反应核心虽然是对的，但是其余侧链的摆放构象存在不合理的可能性，因此希望通过固定反应中心的几个原子坐标，然后对其他基团进行进一步的扫描，请问如何实现？

n-Hep是一个长链烷基，C7H15
此前已经查阅了sob老师的相关博文，里面给出了一些解决方案，但我也有一些问题，可能比较幼稚：


1. sob老师描述过用高斯和xtb计算过渡态，但是我已经在wb97xd/6-31G(d)下算出了可能的过渡态，如何去进一步搜索可能的更优的构型呢？
2. 因为得到的是过渡态，按照sob老师“使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索”的文章做会不会有问题，我希望固定住反应中心，但看到xtb官网上说如果做动力学就会自动忽略掉冻结原子，这样如何处理呢？如果不固定，会不会出现被认为是两个分子的情况而在动力学模拟时把他们跑开得不到合理的构象？
3. 对于这样的过渡态构象搜索，由于可变的键较多，使用molclus的gentor会不会导致生成构象过多（因为存在一个柔性的烷基长链）？用confab将其视作完全刚性（即键长键角完全不变）进行构象检索是否合适呢？


希望大家可以答疑解惑，非常感谢！

Solitude198

crest可以做限制性构象搜索，类似于xtb

https://crest-lab.github.io/cres ... ples/example_4.html

wang011127

Solitude198 发表于 2025-2-21 21:23
crest可以做限制性构象搜索，类似于xtb

https://crest-lab.github.io/crest-docs/page/examples/example ...

我印象中sob老师好像说crest不太靠谱？虽然我看过一些文章也用了crest

Solitude198

wang011127 发表于 2025-2-21 21:24
我印象中sob老师好像说crest不太靠谱？虽然我看过一些文章也用了crest

确实说过

虽然Grimme也搞了个名为crest的利用xtb跑metadynamics的构象搜索工具，但从实效上看并不比本文的做法更有任何优势，过程也不像本文做法那么透明和可控，且最终也还是得借助Molclus用更高级别来refine才行，所以我不认为crest有多大实际使用价值。

有本文读者问及用crest做metadynamics如何，前文里已经说了，有这个没有什么实际好处。笔者也实际试了一下，非常令人失望：
crest结合GFN2-xTB真空下搜索，两个半小时结束，给出的能量最低的至少前50个结构里没有任何一个和真实的能量最低结构有相似性
crest结合GFN2-xTB在GBSA表现的水溶剂下搜索，两个小时结束，给出的能量最低的至少前50个结构里没有任何一个和真实的能量最低结构有相似性
crest结合GFN0-xTB真空下做搜索，45分钟结束，所有给出的516个结构没有任何一个结构和真实的能量最低结构有相似性
可见对于当前体系大失败。crest的原理看似sophisticated，实际表现还没高温MD效果好。

Q21：怎么对过渡态做构象搜索？
A：不小的体系的化学反应只发生在体系的一部分区域，可以叫反应区域，整个反应路径中只有这部分区域的原子涉及的内坐标有特别显著变化、牵扯化学键的改变，基于这点可以做过渡态的构象搜索。首先照常搜索过渡态，然后用gentor对非反应区域做各种二面角的旋转产生traj.xyz，在Molclus做批量优化时用settings.ini里的freeze设置将反应区域的原子冻住，之后照常用Molclus做剩下的构象搜索步骤即可。当然，反应区域和非反应区域会存在一定耦合，非反应区域处于不同构象时反应区域的结构也会多多少少有所不同。因此为了严谨起见，建议以上述构象搜索得到的能量最低一批结构作为初猜再次优化过渡态，并取其中能量最低的过渡态。

不过crest的输出文件中还是具体给出了动力学模拟的参数的
  ::::::::::::: starting MTD   13 :::::::::::::
  |   MD simulation time   :    16.0 ps       |
  |   target T             :   300.0 K        |
  |   timestep dt          :     5.0 fs       |
  |   dump interval(trj)   :   100.0 fs       |
  |   SHAKE algorithm      : true (all bonds) |
  |   dump interval(Vbias) :    1.00 ps       |
  |   Vbias prefactor (k)  :  0.0840 Eh       |
  |   Vbias exponent (α)   :  0.1000 bohr⁻²   |
  ::::::::::::: starting MTD   11 :::::::::::::
  |   MD simulation time   :    16.0 ps       |
  |   target T             :   300.0 K        |
  |   timestep dt          :     5.0 fs       |
  |   dump interval(trj)   :   100.0 fs       |
  |   SHAKE algorithm      : true (all bonds) |
  |   dump interval(Vbias) :    1.00 ps       |
  |   Vbias prefactor (k)  :  0.1260 Eh       |
  |   Vbias exponent (α)   :  0.2808 bohr⁻²   |




  :::::::::::::: starting MD   8 ::::::::::::::
  |   MD simulation time   :     8.0 ps       |
  |   target T             :   500.0 K        |
  |   timestep dt          :     5.0 fs       |
  |   dump interval(trj)   :   100.0 fs       |
  |   SHAKE algorithm      : true (all bonds) |
  :::::::::::::: starting MD   1 ::::::::::::::
  |   MD simulation time   :     8.0 ps       |
  |   target T             :   400.0 K        |
  |   timestep dt          :     5.0 fs       |
  |   dump interval(trj)   :   100.0 fs       |
  |   SHAKE algorithm      : true (all bonds) |
  :::::::::::::: starting MD   2 ::::::::::::::
  |   MD simulation time   :     8.0 ps       |
  |   target T             :   400.0 K        |
  |   timestep dt          :     5.0 fs       |
  |   dump interval(trj)   :   100.0 fs       |
  |   SHAKE algorithm      : true (all bonds) |
  :::::::::::::: starting MD   3 ::::::::::::::
  |   MD simulation time   :     8.0 ps       |
  |   target T             :   400.0 K        |
  |   timestep dt          :     5.0 fs       |
  |   dump interval(trj)   :   100.0 fs       |
  |   SHAKE algorithm      : true (all bonds) |
  :::::::::::::: starting MD   4 ::::::::::::::
  |   MD simulation time   :     8.0 ps       |
  |   target T             :   400.0 K        |
  |   timestep dt          :     5.0 fs       |
  |   dump interval(trj)   :   100.0 fs       |
  |   SHAKE algorithm      : true (all bonds) |


温度和模拟时间相对sob老师的参数确有差异

wang011127

Solitude198 发表于 2025-2-21 21:36
确实说过

好的，感谢！有问题我再咨询您~

sobereva

侧链构象对当前反应的研究不会构成什么影响，甚至为了简化计算，把烃链截短成甲基都是完全可以接受的。
倘若把烃链的构象问题考虑进去，还会使得反应的势能面变得复杂，造成零七八碎的不重要的极小点出现

wang011127

sobereva 发表于 2025-2-22 08:55
侧链构象对当前反应的研究不会构成什么影响，甚至为了简化计算，把烃链截短成甲基都是完全可以接受的。
倘 ...

请问sob老师如何判断长链烷基对于过渡态的作用的？如果只是想对这样的体系做过渡态构型优化，使用xtb配合constrain命令是否可行？
md.inp
$constrain
   atoms: 1-6,66,69  //将反应的（4+2）部分固定
$end
$md
   temp= 400
   time= 300.0
   dump= 50.0
   step= 1.0
   hmass=1
   shake=1
$end

ljh123

这个方法似乎不是很有必要，有类似的文章这么做吗？不如通过构象搜索先找找反应物有哪些比较稳定的构象，再对这几个构象分别找过渡态？

Xiaol

sobereva 发表于 2025-2-22 08:55
侧链构象对当前反应的研究不会构成什么影响，甚至为了简化计算，把烃链截短成甲基都是完全可以接受的。
倘 ...

请问卢老师，把氢原子换成甲基对过渡态搜索的影响大不大呢。
对NMA(N-甲基甲酰胺)单水合物，想要的过渡态很容易就找到，但对类似结构的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)单水合物，想要的过渡态始终找不到。之前求助的帖子链接在下面。
《求助DMF甲基内旋与水跳跃运动耦合的过渡态寻找》http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 51280&fromuid=55915 (出处: 计算化学公社)

Newbee_Ccc

wang011127 发表于 2025-2-22 13:24
请问sob老师如何判断长链烷基对于过渡态的作用的？如果只是想对这样的体系做过渡态构型优化，使用xtb配合 ...

我也遇到了同样的问题，小分子有较长侧链，我现在是尝试用fix过度态中DA反应成环的原子，然后用crest进行构象搜索。还不清楚后续会怎样。不知道楼主是否有解决

sobereva

Newbee_Ccc 发表于 2025-4-17 17:09
我也遇到了同样的问题，小分子有较长侧链，我现在是尝试用fix过度态中DA反应成环的原子，然后用crest进行 ...

Molclus FAQ
http://sobereva.com/730（http://bbs.keinsci.com/thread-50349-1-1.html）
专门说了对过渡态做构象搜索的方法

wang011127

Newbee_Ccc 发表于 2025-4-17 17:09
我也遇到了同样的问题，小分子有较长侧链，我现在是尝试用fix过度态中DA反应成环的原子，然后用crest进行 ...

先得到一个过渡态，然后用crest来构像搜索，把过渡态中成键的键长固定，用最简单的crest命令做就行，做出来效果还不错，选crest_best在def2svp下优化（也是限制性的），然后对这个结果放开限制搜索过渡态就行，和用molclus批量算出来的最优构象差不多，最终的结果就是长链的烷基弯折了，有明显的范德华作用