求助：模拟六聚体蛋白结合小分子前后构象变化的合适方法

Esperanza

各位老师好！
本人有一同源六聚体蛋白（约7500*6=45000个原子），想要通过分子模拟来研究其结合小分子前后的构象变化。主要目的是看小分子的结合和解离是否会通过其构象变化影响与其他蛋白的相互作用。
具体来讲，对于“构象变化”想看：
1. 六聚体整体排布是否会发生变化（其结构是六个单体围成一个圈，已有结构研究表明同类蛋白会存在“排布较松”和“排布较紧”的两种状态）；
2. 单个单体的某些domain之间的相对位置，比如两个helix之间的角度、某sheet与某helix的距离等（这一点直接对单体进行模拟也是可以的，但我个人觉得六聚体的各个单体之间会有相互制约，而该蛋白是作为六聚体发挥功能，所以不能完全通过单体的模拟来说明问题）；
3. 可能与其他蛋白相互作用的domain在溶剂中暴露的情况

想要求助的问题是：
1. 目前通过查文献了解别人的做法，我打算先用REMD跑一下单体和二聚体初步看一下第2和第3点（因为在文献中有人用REMD单独跑同类八聚体蛋白的单体来做分析的），不知道是否合适？如果不合适，请问有什么推荐的方法？
2. 对于六聚体整体的模拟，只看到别人将一部分固定，只模拟其中某个domain在溶液中的运动，但这显然没法解决我想看的问题1。CGMD用在这里是否合适？如果不合适，请问有什么推荐的方法？

谢谢各位！

sobereva

1 如果小分子结合后蛋白质的变构过程是要考察的，应当直接跑MD而非REMD。

2 没有固定的理由

甭考虑CGMD，这种大小用GPU加速跑显式溶剂的全原子动力学又不是跑不动。而且很多粗粒化力场对蛋白质构象改变的描述有很大局限性，容易被质疑。

Esperanza

sobereva 发表于 2022-5-12 20:58
1 如果小分子结合后蛋白质的变构过程是要考察的，应当直接跑MD而非REMD。

2 没有固定的理由

好的，谢谢sob老师！那我再问一下，普通MD能否通过构象统计考察变构自由能？

sobereva

Esperanza 发表于 2022-5-13 13:14
好的，谢谢sob老师！那我再问一下，普通MD能否通过构象统计考察变构自由能？

我不知道你是要得到变构前后自由能差，还是变构过程的自由能垒
前者根据deltaG=-RTlnK折算便知，K是做簇分析得到两种构象出现的帧数比例

Esperanza

sobereva 发表于 2022-5-14 11:19
我不知道你是要得到变构前后自由能差，还是变构过程的自由能垒
前者根据deltaG=-RTlnK折算便知，K是做簇 ...

是想看自由能差。明白了，谢谢！