请教，蛋白和配体做完分子对接后，为啥还要做分子动力学模拟

xueyudefzmn · 发表于 Post on 2021-10-12 07:29:53

请教，蛋白和配体做完分子对接后，为啥还要做分子动力学模拟？
问题1：分子对接可以出结合构想了，也能体现出结合作用力和结合能吧，为何后面还要继续做分子动力学模拟，意义何在？
问题2：蛋白和配体对接能不能直接上分子动力学模拟

dimoo · 发表于 Post on 2022-11-3 09:27:42

受教

xueyudefzmn · 发表于 Post on 2021-10-13 10:52:10

感谢老大回答，莫名有点小激动

sobereva · 发表于 Post on 2021-10-13 02:28:32

前面的回复里对于构象柔性的考虑说得很对。再补充几点。

分子对接只是从打分函数+构型构象空间采样的层面给你找出较好的结合方式，但这对于判断是否能稳定结合方面可靠度比较有限。而在合适的力场、恰当的设定下做动力学模拟，相当于通过用计算机来做实验检验在实际环境中配体是否能稳定结合，这有说服力得多。

也不要以为打分函数就能给你靠谱的结合自由能。原理上，如果打分函数能直接准确预测结合自由能那是再好不过，但现实中用的各种打分函数考虑的因素都相当有限，更多实际意义在于判断较好结合位置、对结合方式进行排序，而与结合自由能的相关性并不多强。而通过分子动力学，则可以利用MM/GBSA、MM/PBSA、TI/FEP等方式计算绝对的结合自由能，比起对接过程的打分更有现实意义和物理意义。

原理上，直接跑无穷长时间的蛋白+配体，最后做轨迹分析判断配体在哪里结合最理想，这是可以的，但在模拟时间尺度有限的现实情况中一般行不通。比如把配体随意放在蛋白质旁边，很可能配体在跑进最理想结合位点之前经常停留在其它地方，浪费巨量模拟时间，甚至在一个亚稳的结合位点一直不出来，导致不仅最稳定结合位置展现不出来，还可能导致严重的误判。

夏一天 · 发表于 Post on 2021-10-12 15:03:52

学习了，很好的问题，很好的答案！

xueyudefzmn · 发表于 Post on 2021-10-12 13:07:26

学习了，感谢解答。

fffff · 发表于 Post on 2021-10-12 08:12:48

学过一点点分子对接，个人愚见，错误请大佬们指出

1.分子对接有三种方式，刚性对接（配体受体全刚性）半柔性对接（配体柔性，受体刚性）全柔性对接（配体柔性，受体活性部位氨基酸残基柔性）即便是全柔性对接，蛋白质也只是活性口袋的几个氨基酸残基在动，整个蛋白除了几个氨基酸残基以外是固定的。根据酶-受体的诱导契合模型，蛋白也会作出相应的构象改变去适应配体，蛋白整体都会有轻微/剧烈的运动，不太可能只有几个氨基酸残基在动而其他部分完全不动。分子对接完全没法体现蛋白整体的运动；此外，分子对接未考虑时间因素，只看是否结合，有可能结合上去马上就掉下来了。所以说做分子动力学是有必要的
2.我认为最好先对接一下选出几种结合模式再上分子动力学。原因如下
（1）分子动力学模拟是比较耗计算资源的，做一次模拟的成本比分子对接高的多，如果没有分子对接做参考直接做分子动力学感觉比较浪费计算资源
（2）分子动力学结果重现性较差，可能几次跑出来结果不一样，如果初始结构没有依据的话（没做过分子对接或者是其他预测）要想得到好的结果会比较困难

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[综合交流] 请教，蛋白和配体做完分子对接后，为啥还要做分子动力学模拟

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