使用MolAICal计算药物化学过滤器MCFs及MCE-18描述符

MolAICal

1. 引言

药物化学过滤器（MCFs）的作用是剔除含有所谓 “结构警示” 的化合物。含有此类结构单元的分子要么具有不稳定或反应性基团，要么会发生生物转化，进而产生有毒代谢物或中间体。PAINS（泛测定干扰化合物）过滤器由一系列子结构过滤器组成，旨在减少筛选库中的假阳性结果、测定伪影以及非特异性生物活性分子。其设计依据是：结构中的某些片段可能会引发不良性质 —— 如反应性、螯合作用、胶体聚集形成以及染料相关效应等，这些都会干扰测定结果。由于 MCFs 和 PAINS 均涉及反应性，因此在 MolAICal 中，MCFs 的功能涵盖了 MCFs 和 PAINS 所涉及的结构。

“MCE-18”全称为 “药物化学演进，2018”，是一种原创分子描述符，用于有效评估具有药理学相关性分子的新颖性和先导化合物潜力。MCE-18 计算公式：

参数说明

1.     AR：芳香环或杂芳香环的存在情况（0 = 不存在，1 = 存在）。

2.     NAR：脂环或杂脂环的存在情况（0 = 不存在，1 = 存在）。

3.     CHIRAL：手性中心的存在情况（0 = 不存在，1 = 存在）。

4.      SPIRO：螺原子的存在情况（0 = 不存在，1 = 存在）。

5.      sp³：sp³ 杂化碳原子的比例（范围为 0 至 1）。

6.      Cyc：sp³ 杂化的环碳原子比例（范围为 0 至 1）。

7.      Acyc：sp³ 杂化的非环碳原子比例（范围为 0 至 1）。

8.      NCSPTR：复合项，计算公式为（sp³ + Cyc - Acyc）。

9.      Q¹：归一化二次指数，用于表征结构骨架的支化程度。

如需了解更详细的 MolAICal 相关信息，请访问：https://molaical.github.io。

2. 材料 2.1. 软件要求

1.                  MolAICal：https://molaical.github.io 或 https://molaical.gitlab.io

注意：确保 MolAICal 安装正确！

2.2. 示例文件

1.                  所有必要的教程文件可从以下网址下载：

https://gitee.com/molaical/tutorials/tree/master/024-mcf_mce18

第一部分：使用MolAICal 计算化学过滤器（MCFs）

1. 1.  为单个 SMILES 字符串计算 MCFs
   
2. #> molaical.exe -tool mcf -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O"
   
3. 
   
4. 2.  为单个 SMILES 字符串计算 MCFs（不输出属性）
   
5. #> molaical.exe -tool mcf -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O" -p false
   
6. 
   
7. 3.  计算 MCFs 并指定输出文件及格式（如 “text”“json” 或 “csv”）
   
8. #> molaical.exe -tool mcf -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O" -o result.csv -f csv
   
9. 
   
10. 4.  计算 MCFs 并指定输出文件（不输出属性）
    
11. #> molaical.exe -tool mcf -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O" -o result.csv -f csv -p false
    

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默认情况下，还会输出一些属性用于分子的进一步评估：

1  SMILES：输入分子的 SMILES 序列。

2  Valid：判断分子是否有效，值为 True（有效）或 False（无效）。

3  Passes filters：判断分子是否通过 MCFs 评估，值为 True（通过）或 False（未通过）。若值为 True，表明该分子通过了 MCFs 和 PAINS 过滤器。

4  LogP：辛醇 - 水分配系数，指物质在辛醇相中的浓度与在水相中的浓度之比。

5  SA Score：即合成可及性分数，用于粗略评估特定分子的合成难度（评分 10 表示难，1 表示易）。该分数由分子片段的综合贡献得出。

6  NP Score：即类天然产物分数，是一种贝叶斯指标，用于评估分子与天然产物所涵盖的结构空间的相似程度。

7  QED：即药物相似性定量估计，是一个 [0,1] 区间内的值，用于评估分子成为可行药物候选物的可能性。与 SA 分数类似，QED 中的描述符阈值在过去十年中有所变化，当前阈值可能未涵盖最新药物。

8  Molecular weight（MW）：化合物中原子量的总和。

从上述网址下载 “024-mcf_mce18/molecules.smi”；“molecules.smi” 可包含多个SMILES 字符串，因此 MolAICal 可一次性为一个或多个分子计算MCFs。请尝试以下示例：

1.                  从文件中计算 MCFs（文件可包含多行 SMILES，每行代表一个分子的 SMILES）

1. #> molaical.exe -tool mcf -i molecules.smi -o result.csv -f csv

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2.                  从文件中计算 MCFs（不输出属性，文件可包含多行 SMILES，每行代表一个分子的 SMILES）

1. #> molaical.exe -tool mcf -i molecules.smi -o result.csv -f csv -p false

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注意：用户可选择上述任一方式计算 MCFs。如需更详细的帮助，请参考 MolAICal 手册。

第二部分：使用MolAICal 计算 MCE-18

1. 1.  为单个 SMILES 计算 MCE-18
   
2. #> molaical.exe -tool mce18 -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O"
   
3. 
   
4. 2.  仅输出 SMILES 和 MCE-18 值
   
5. #> molaical.exe -tool mce18 -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O" -sm true
   
6. 
   
7. 3.  输入 SMILES 并输出 CSV 格式文件
   
8. #> molaical.exe -tool mce18 -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O" -o output.csv
   
9. 
   
10. 4.  输入 SMILES 并输出 CSV 格式文件（不输出详细内容）
    
11. #> molaical.exe -tool mce18 -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O" -o output.csv -q true
    
12. 
    
13. 5.  输入 SMILES 并输出 CSV 格式文件（仅包含 SMILES 和 MCE-18 值）
    
14. #> molaical.exe -tool mce18 -s "CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O" -o output.csv -sm true
    
15. 
    
16. 6.  输入包含 SMILES 字符串的文件（每行一个）并输出 CSV 格式文件
    
17. #> molaical.exe -tool mce18 -i molecules.smi -o results.csv
    
18. 
    
19. 7.  输入包含 SMILES 字符串的文件（每行一个）并输出 CSV 格式文件（仅包含 SMILES 和 MCE-18 值）
    
20. #> molaical.exe -tool mce18 -i molecules.smi -o results.csv -sm true
    

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对MCE-18的 值进行分析：

从实际应用场景来看，45-78 是一个相对理想的范围

对供应商化合物库（如 ChemDiv、Enamine）的分析显示：

MCE-18 <45：分子结构简单、新颖性低，多为 “旧骨架”，吸引力有限；

MCE-18: 45-78：新颖性足够，符合当前药物化学趋势（45-63），与制药公司近期专利化合物的结构相似性高（63−78）；

MCE-18 > 78：需要手动评估靶点适应性和药物相似性，因为过度复杂可能导致开发困难。

注意：用户可选择上述任一方式计算 MCE-18。如需更详细的帮助，请参考 MolAICal 手册。