求助：可否只跑1ps动力学计算结合能？

qczgzly

各位老师好：

      我的体系是计算蛋白质和一系列小分子的结合能。

      （1）由于体系很大，且结合位点未知，我首先用分子对接得到了每个小分子的最佳结合位点及相应的结合能，相对大小与实验一致；
      （2）为了进一步证实上述结果，我又以分子对接得到的结构为起始结构，在显式水溶剂中跑MD，总共10 ns。结果发现，分子间相对位置基本稳定不变，结合能在前100 ps内很符合对接结果，在后面的时间段逐渐有所偏离；
      （3）再进一步用DFT计算结合能，因SCF不收敛而宣告失败。

      我的问题是，如果在MD计算里仅取前100 ps，或者极端一点，取前1 ps的结果作为对分子对接结果的验证，有合理性吗？会不会被审稿人质疑？谢谢！

霜晨月

首先，你算的是“结合能”还是“结合自由能”？结合能是没法跟实验结果直接对比的。如果是结合自由能，分子对接没法给出来，有些软件如AutoDock可以给出一个值，但那个是经验性的。
第二，你用MD算自由能，是MM/PBSA吗？MM/PBSA计算结合熵并不太准确。你拿前100ps的轨迹来分析，显然不能说明问题，因为体系在前100ps很可能还未平衡。
最后，结合位点都不清楚，就直接用MD和DFT算自由能，这个。。。

另外，你用DFT计算结合（自由）能，是什么原理？溶剂效应是怎么考虑的？

qczgzly

霜晨月 发表于 2019-11-22 13:29
首先，你算的是“结合能”还是“结合自由能”？结合能是没法跟实验结果直接对比的。如果是结合自由能，分子 ...

十分感谢您的回复～

我目前分子对接用的是AutoDock；MD用的GROMACS，计算的是结合能（也就是相互作用能，考虑了PME库伦相互作用的问题），以AutoDock所得能量极小结构为初始结构，就跑了个普通的动力学过程；实验数据是结合自由能。DFT确实考虑得不清楚，暂时就不讨论了。。

可否追问几个问题，（1）AutoDock给出的是经验性的结合自由能吗？（2）如果只用MD计算了结合能，那么理论上是不是无法与实验结果比较？（3）如果用MD计算自由能，alchemistry方法是否比MM/PBSA方法准确一些？（4）如果小分子结构非常相似，是否可以忽略熵的贡献？谢谢！

霜晨月

qczgzly 发表于 2019-11-22 15:32
十分感谢您的回复～

我目前分子对接用的是AutoDock；MD用的GROMACS，计算的是结合能（也就是相互作用 ...

（1）AutoDock给出的是经验性的结合自由能吗？——是的，如果我没记混的话，AutoDock是以几百个蛋白-配体复合物的结合自由能为训练集，来预测结合自由能的；
（2）如果只用MD计算了结合能，那么理论上是不是无法与实验结果比较？——理论上无法比较，因为结合能与实验数据（解离常数等）没有明确的数学关系；
（3）如果用MD计算自由能，alchemistry方法是否比MM/PBSA方法准确一些？——Alchemistry更准确，只是更繁琐一些；
（4）如果小分子结构非常相似，是否可以忽略熵的贡献？——熵贡献不能忽略；但这种情况下通常可以忽略不同小分子熵贡献的差异，即认为不同小分子结合焓的差异就是结合自由能的差异。

以上理解，有不恰当的地方请方家指正

qczgzly

霜晨月 发表于 2019-11-22 16:05
（1）AutoDock给出的是经验性的结合自由能吗？——是的，如果我没记混的话，AutoDock是以几百个蛋白-配体 ...

谢谢！您的回复对我太有帮助了～