Gaussian量子化学计算与分子对接计算的区别与关系

johngu111

请教一下各位老师一个概念性的问题，就是平时自己喜欢用Gaussian进行分子结合的计算，但最近看到药物辅助计算的相关文献，里面很多都是用分子对接软件，比如Autodock等进行分子对接来判断生物大分子与小分子之间的相互作用情况，也可以通过结合能判断最稳定的结合构型。那请问这种计算用Gaussian同样可以实现吗？Gaussian的计算和分子对接计算的应用场景和模式有什么区别，或者说各自有什么优缺点？

wzkchem5

分子对接极其快但极其粗糙，高斯基于DFT算结合自由能要准得多但是慢得多

johngu111

wzkchem5 发表于 2023-2-26 18:06
分子对接极其快但极其粗糙，高斯基于DFT算结合自由能要准得多但是慢得多

哦哦，原来是这样，也就是说分子对接是牺牲计算精度来实现生物大分子复杂结构的快速计算？

wzkchem5

johngu111 发表于 2023-2-26 11:09
哦哦，原来是这样，也就是说分子对接是牺牲计算精度来实现生物大分子复杂结构的快速计算？

对，尤其是高通量筛选。如果只算一个蛋白和几十个小分子的结合，那还可以考虑做QM/MM或FEP，QM/MM、FEP做不动的一般就是要筛选至少几千上万个分子的情形

johngu111

wzkchem5 发表于 2023-2-26 18:24
对，尤其是高通量筛选。如果只算一个蛋白和几十个小分子的结合，那还可以考虑做QM/MM或FEP，QM/MM、FEP做 ...

明白了，谢谢老师

sobereva

分子对接包含了采样过程，而直接拿量化程序去计算不直接体现采样过程。

分子对接只能给你产生相对粗略的结构，并且通常用的是经验性较强的打分函数搜索结构和排序。量子化学的优化可以进一步refine打分最高的结构，但即便是最理想的计算级别也不代表就能得到准确的能量最低的结合状态，这严重取决于初猜结构的选择，量化程序里的几何优化只是做的势能面的局部优化。

若要与实际中的结合问题相对应，还得再计算自由能。分子对接程序大多用的打分函数目的仅仅是用于搜索和排序，分值（有的程序顺带给出名义上的结合自由能）的数值实际上并不能与结合自由能对应，而且就连相关性都很弱。而量化程序对于刚性结合体系可以给出不错的结合自由能，但配体往往是柔性的，而且蛋白质与配体相作用的残基也具有明显的柔性，因此实际的蛋白质-配体结合自由能的计算还要考虑动力学采样问题。