可否Molclus+xtb+挖团簇进行共价连接的小分子对接？

JohnCase

请教社长，有20来个结构相近的小分子，它们都通过同一个相同的弹头和靶点酶活性位点里的-SH基团共价连接，现在想从在远离弹头的那端做结构修饰（引入杂环，加入疏水基团，etc.）提高化合物活性。


这个酶和一个共价抑制剂的共结晶结构是已知的。

我可否这样建模：既然共价的靶点基团和弹头都是已知的，那么就先让分子本来就完美地共价连接-SH基团，然后在VMD里面把活性中心连同小分子挖出来，周围补氢并且冻结，然后用Molclus+xtb进行构象搜索，以此考察小分子与活性位点的对接能力。

正在看相关文献综述 ，有提及GOLD这个软件的，也是假定先形成共价键然后再docking。

没做过docking，还望大家指点:-)

感谢！

sobereva

没有叫Moclus的程序

没看出这样的构象搜索和所谓的“对接能力”之间有什么必然关系。考察结合难易程度，热力学上一般是通过结合自由能考察。

JohnCase

sobereva 发表于 2023-10-28 04:31
没有叫Moclus的程序

没看出这样的构象搜索和所谓的“对接能力”之间有什么必然关系。考察结合难易程度， ...

抱歉，是Molclus。

我是这样考虑的：形成化学键的那一步估计是无法评估难易的，或者说非常昂贵。所以着重考察在共价结合后分子和口袋相互作用。由于已经预先形成了共价键，跑MD的时候蛋白-分子是分不开的。这样就变成了构象采样问题，看哪个分子更愿意在有共价键限制的条件下在口袋里待着。

这里的结合自由能指的是用FEP方法吗？这个倒是可行，因为分子数量也不是很多，而且结构相似。

sobereva

JohnCase 发表于 2023-10-30 11:59
抱歉，是Molclus。

我是这样考虑的：形成化学键的那一步估计是无法评估难易的，或者说非常昂贵。所以 ...

如果你的目的是考察不同配体结合时的相对自由能，可以用FEP

算结合自由能也不是绝对很困难的事。诸如跑MD退火到0K得到比较理想的复合物结构，抠个簇模型出来用量子化学程序算结合自由能也不是不可行。