求助：显式溶剂化下进行构象搜索，如何在计算结合能时考虑显式溶剂作用？

zzssxx

各位老师们好，我在研究一个较大的分子，PDI-Ⅲ，实验发现该分子在高极性的丙酮倾向于分子内聚集，而在低极性的甲苯中会反而容易发生分子间聚集；需要计算不同溶剂下单分子和二聚体的吉布斯自由能，来证明这一点
由于该分子存在大共轭环，因此推测PDI-Ⅲ的分子间聚集和甲苯中苯环的作用相关，需要考虑显式溶剂化，这个分子本身也比较大，有330个原子， 所以我目前采用如下步骤：
1. 考虑到大共轭基团上的烷基链对构象能量影响较小，所以对和中心苯环相连的3个单键用gentor扫描，产生4000个左右的初始构象，用GFNff力场在不加溶剂情况下优化排序，对搜索出的最低能的500个构象，用GFN2-xTB+gbsa溶剂化结构优化，搜索构象
2. 基于GFN2-xTB搜索出的最低能结构，不再用DFT级别做结构优化，直接基于GFN2-xTB优化的结构，用Multiwfn，在B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP级别下计算RESP2原子电荷；溶剂分子则在B973c级别下优化；之后用sobtop生成GAFF力场的拓扑文件
3.构建较大的溶剂盒子，把一个PDI-Ⅲ放入其中，用Gromacs通过周期性退火搜索单分子的低能构象
4.构建较大的溶剂盒子，把两个PDI-Ⅲ放入其中，平衡后进行10ns的产生相，发现两个PDI-Ⅲ分子自发团聚；之后进行周期退火，搜索双分子聚集体的低能构象
5.对周期退火搜索出的低能构象，用GFN2-xTB+gbsa隐式溶剂化来优化和振动分析，并在B97-3c级别下计算单点，从而计算吉布斯自由能
但是进行以上过程时，有几个问题想请教各位老师：
1.以上对显式溶剂环境下搜索出的构象，在隐式溶剂下振动分子、单点计算获得自由能的方式是否合理？如果不合理的话，显式溶剂下双分子结合的自由能应该如何计算？
目前计算发现，看第4步产生相的轨迹，在丙酮中，两个PDI-Ⅲ分子直接大共轭基团堆积，而甲苯中，两个分子堆积的并不紧密，由甲苯分子介导两个PDI-Ⅲ堆积，如果直接拿两个PDI-Ⅲ分子堆积的结构计算能量的话，甲苯中是比在丙酮中的能量更高的，和实验预期并不一致，甲苯的显式作用应该如何考虑？
2.我参考Gromacs培训班中，模拟Actos单体中的做法进行周期退火，在退火周期800ps+NPT系综时，发现盒子体积不断增大，导致最后溶剂发生局部团聚，推测是一个退火周期太短，导致压力平衡不过来，更换为NVT系综可以解决这个问题，这种情况下，用NVT系综是否合理？还是应该仍然用NPT系综，并增加每轮退火的时间长度到几个ns甚至更长的尺度？还是说，不应该构建一个溶剂盒子，而是应当将PDI-Ⅲ和一定量溶剂分子构成分子团簇，不考虑周期边界条件，用团簇搜索的方式搜索结构？
3.由于PDI-Ⅲ的构象比较复杂，不同构象计算的RESP2电荷也有区别，这个对MD的影响大吗？还是只要PDI-Ⅲ的初始构象相对合理即可？

student0618

退火时用的是什么压浴？

zzssxx

student0618 发表于 2026-2-7 17:14
退火时用的是什么压浴？

用的 C-rescale压浴，设置如下：
Pcoupl     = C-rescale
pcoupltype = isotropic
nstpcouple = 10
tau_p = 2.0
ref_p = 1.01325
compressibility = 4.5e-5

sobereva

1 不完全合理。你这个体系很柔，实际溶液中各种构象和结合构型都有、不断变化，需要考虑显式作用（如pi-pi）的溶剂分子也到处都有，光拿一个构象算结合自由能不能全面说明问题（除非你觉得能部分说明情况也行，那倒可以接受）。显式溶剂下算结合自由能严格来说需要依靠凝聚相的动力学得到PMF。

2 我不知道你退火的细节。如果温度拉高到了沸腾的程度，盒子肯定会显著增大。对于一个PDI-III在溶剂中退火帮助快速采样的目的，NVT下退火可以接受。溶剂盒子下退火比用团簇更好，要不然溶剂分子会不断跑飞

3 用尽量延展的构象计算，让尽可能多的原子暴露出来从而接近拟合点，并且最好在Multiwfn里设置等价性约束以满足体系的对称性