求助有机反应机理计算中的问题

霜晨月

我们最近做了这样一个反应：

反应条件为甲醇或乙腈、二氧六环加热回流，R是取代苯环或吡啶环。按理说产物应当以A为主。但实验结果却是只有B产物，检测不到A产物（实验已经重复多次，无误）。
尝试计算过渡态与能垒，但不论怎么计算，B（实际产物）的过渡态能量和反应能垒总是比A高10~20 KJ/mol。
隐式溶剂考虑了（SMD），而且也考虑了溶剂（甲醇分子）参与催化反应的情况，结果总是表明B的能垒显著高于A。

请教各位老师，问题可能出在什么地方，有哪些因素可能没考虑到？（M06-2X + D3，基组 6-311G**、6-311+G** 和 def2-TZVP）

Daniel_Arndt

计算的时候，甲醇先质子化环氧，然后胺再进攻，仍然是对应生成B的能垒更高？

（会不会先生成A，然后A再通过一系列过程变成B？）

霜晨月

Daniel_Arndt 发表于 2019-2-9 10:33
计算的时候，甲醇先质子化环氧，然后胺再进攻，仍然是对应生成B的能垒更高？

（会不会先生成A，然后A再 ...

没考虑环氧被质子化的情况（因为质子化的话需要强酸催化，甲醇酸性很弱）
不过考虑过甲醇先与环氧形成氢键然后氨基进攻的情况，这种情况下，能垒降低了约20KJ，但仍是B的能垒更高

先生成A再转化为B的可能当然无法排除，不过A这类化合物事实上相当稳定，计算的能量也比B低十几KJ，所以不太可能

liyuanhe211

以B为主确实更符合当前中性（或吡啶取代时的碱性）、没有金属催化条件下化学直观中的动力学产物。仅凭帖子中提供的信息看不出有什么问题（除了取代苯环特别富电子时有的时候存在带三元环形式的阳离子之类的，不过此处应该不重要。再就是实验上的事，比如扯淡的是否除去了微量金属、瓶子催化之类的坑爹玩意儿，如果反应干净，概率很小。）可能需要具体的输入输出文件仔细看，至少也得知道完整的化合物结构。

另外注意如果用了两性离子中间体，SMD溶剂模型估计两性离子与中性底物之能量差的误差有时非常大。

一颗赛艇

你这物料实验中是怎么配比的（mol比）？

granvia

你算的能垒是Gibbs自由能吗？ 另外，有没有可能反应是热力学控制的而产物A比B更稳定？

霜晨月

liyuanhe211 发表于 2019-2-10 02:11
以B为主确实更符合当前中性（或吡啶取代时的碱性）、没有金属催化条件下化学直观中的动力学产物。仅凭帖子 ...

我们查了相关的反应机理文献，说法都是中性或碱性条件下是以空间位阻影响为主导，所以是以进攻位阻较小的反应位点为主，即A产物为主。如果是强酸催化，环氧被质子化之后，取代基多的碳原子能容纳更多的正电荷，所以更易被进攻，这时以B产物为主。但我们的反应体系没有酸，而且如果氧能够质子化的话，氨基早就被质子化失去亲核性了。这是我们很困惑的地方。

霜晨月

liyuanhe211 发表于 2019-2-10 02:11
以B为主确实更符合当前中性（或吡啶取代时的碱性）、没有金属催化条件下化学直观中的动力学产物。仅凭帖子 ...

“另外注意如果用了两性离子中间体，SMD溶剂模型估计两性离子与中性底物之能量差的误差有时非常大。”

也许跟这个因素有关。有什么办法解决吗？一定要加显式溶剂吗？

霜晨月

一颗赛艇 发表于 2019-2-10 07:17
你这物料实验中是怎么配比的（mol比）？

环氧：胺=1 : 2~4，胺过量。

霜晨月

granvia 发表于 2019-2-10 18:18
你算的能垒是Gibbs自由能吗？ 另外，有没有可能反应是热力学控制的而产物A比B更稳定？

是Gibbs自由能。两个反应能垒的热力学校正值差异很小。

granvia

霜晨月 发表于 2019-2-11 09:52
是Gibbs自由能。两个反应能垒的热力学校正值差异很小。

有没有可能是因为高斯的热力学校正是按理想气体处理的，所用溶剂化模型过于简单？

霜晨月

granvia 发表于 2019-2-11 12:50
有没有可能是因为高斯的热力学校正是按理想气体处理的，所用溶剂化模型过于简单？

有可能。
是不是只有加显式溶剂分子这个办法了？