使用MolAICal进行药物ADMET的预测和分子属性的计算

MolAICal

使用MolAICal进行药物ADMET的预测和分子属性的计算

作者：Qifeng Bai（update 2022-5-11）

更多教程（含英文教程）请见如下：

MolAICal官方主页：https://molaical.github.io

MolAICal官方主页中国镜像：https://molaical.gitee.io

MolAICal 文章介绍：https://arxiv.org/abs/2006.09747 和 https://doi.org/10.1093/bib/bbaa161

MolAICal中文博客：https://molaical.github.io/cntutorial.html

MolAICal Twitter：https://twitter.com/MolAICal

MolAICal QQ学术讨论群： 1151656349

1.简介

由于毒性和不可接受的疗效，导致大约有40%的候选药物研发失败。在这种情况下，药物ADMET（吸收，分布，代谢，排泄和毒性）的预测在候选药物研发中起到重要作用。在本教程中，介绍了使用MolAICal和FP-ADMET[1] 进行药物ADMET和分子属性的预测。有关更详细的MolAICal介绍，请阅读本文(https://doi.org/10.1093/bib/bbaa161)。

2.方法和材料

2.1. 软件要求

1) MolAICal: https://molaical.github.io or https://molaical.gitee.io

注意: 请确保MolAICal安装正确! 本教程需要使用目前开发版本的MolAICal（Development version），本功能会添加在MolAICal v2.x（含版本2.0）。

2.2.本教程所需文件

1) 所有在教程中的重要文件可以从该网址下载：

https://gitee.com/molaical/tutorials/tree/master/018-admet

Part I. 药物的ADMET计算

1. 安装FP-ADMET

目前只支持Linux版本的MolAICal实现Part I的教程。

1) 点击并打开FP-ADMET的下载网址:DownloadModel

然后在打开的网址上依次打开 “AImodels-->ADMET-->FPADMET-->linux64”，并下载文件“fpadmet.tar.gz”

2) 将“fpadmet.tar.gz”移到文件夹“MolAICal-xxx/mtools”中。其中“MolAICal-xxx”是MolAICal的解压安装目录。而“mtools”是“fpadmet.tar.gz”要移入的目录。

3)解压文件

1. #> tar -xzvf fpadmet.tar.gz

复制代码

切换到目录fpadmet:

1. #> cd fpadmet

复制代码

4)安装fpadmet

1. #> chmod +x install.sh
   
2. #> ./install.sh

复制代码

现在已成功安装fpadmet。

2. 计算药物的ADMET步骤

2.1. ADMET计算所需文件的格式

用户需要输入正确的文件格式，如图1所示：每一行包含一个分子的SMILES序列和分子名称，其中第一列是分子的SMILES序列，第二列是分子名称；且第一列与第二列之间至少含有1个空格。

图1.输入文件的格式

2.2. 计算所有SMILES格式分子的ADMET条目

切换到目录018-admet, 并运行如下命令:

1. #> molaical.exe -model fpadmet -s all -i mols.smi -o results.dat

复制代码

结果的解释：命令运行完毕后将输出一个结果文件“results.dat”。打开文件“results.dat”, 可以发现里面包含了所有分子的所有ADMET条目的计算结果。例如，预测Blood–brain-barrier penetration (条目2) 和pKadissociation constant (条目50) 的结果如下:

1. 2: Blood–brain-barrier penetration
   
2. Predicted Confidence Credibility
   
3. lig1 Yes 0.93 0.32
   
4. 
   
5. ………………………………………….
   
6. 
   
7. 50: pKa dissociation constant
   
8. Predicted quantile_0.025 quantile_0.975
   
9. lig1 5.19 -1.60 13.06
   

复制代码

“lig1”是药物或配体的名称。化合物“lig1”的标签“Yes”表明该化合物预测适用于血脑屏障穿透。置信值为0.93表示分类器非常确定，并且预测可能是单个标签。可信度相对较低的值（0.32）表明：像“lig1”这样的化合物在训练集中没有足够的代表性，用户应谨慎处理预测。对于第50项的回归示例，计算了95%的预测区间（pKa在0.025和97.5%的预测），并给出了单个观察的预测范围。正如FP-ADMET的原始论文所说：狭窄的预测区间表明与预测相关的不确定性较低[1]。有关预测结果的更详细解释，请查看与本教程文档放一起的文件夹“doc”中名为“ADMETModels doc.pdf”、“FP-ADMET.pdf”和“FP-ADMET-SI.pdf”的文件。

2.3. 计算所有SMILES格式分子的单个ADMET条目

切换到018-admet，并使用如下命令:

1. #> molaical.exe -model fpadmet -s single -i mols.smi -n 1

复制代码

结果的解释: 由于选择了任务项1，它将生成一个名为“1.dat”的文件。如果选择任务项2，它将生成一个名为“2.dat”的文件。如果选择任务项3，它将生成一个名为“3.dat”的文件……因此生成的结果文件的前缀名称与所选任务项相同。打开文件“1.dat”，“1.dat”的内容如下：

1. Predicted Confidence Credibility
   
2. lig1 Negative 0.77 0.31
   
3. lig2 Negative 0.90 0.59
   
4. lig5 Negative 0.80 0.35
   
5. lig6 Negative 0.91 0.64
   
6. lig10 Negative 0.96 0.86
   

复制代码

它仅显示了ADMET中所有分子的“1: Anticommensal Effect on Human GutMicrobiota”项的计算结果。要了解ADMET的所有项目，请查看MolAICal手册，或与本教程文件放在一起的文件夹“doc”中名为“ADMETModels doc.pdf”、“FP-ADMET.pdf”和“FP-ADMET-SI.pdf”的文件。

Part II. 使用MolAICal计算ADME和分子属性

本部分教程适用Linux或Windows版的MolAICal。

在Part II教程中，将展示MolAICal计算分子ADME和分子属性的步骤，具体如下：

1)  如果“-s”是0,将会输出药物分子的所有属性信息

1. #> molaical.exe -model admepro -s 0 -i "O=C(C)Oc1ccccc1C(=O)O"

复制代码

2) 如果“-s”是1,将会输出一个药物分子简短的ADME信息

1. #> molaical.exe -model admepro -s 1 -i "O=C(C)Oc1ccccc1C(=O)O"

复制代码

例如，输出结果如下：

1. # 1. Pharmacokinetics:
   
2. GI absorption: High
   
3. BBB permeant: Yes
   
4. 
   
5. # 2. Lipinski Rule of 5 Violations:
   
6. No violations found
   
7. 
   
8. # 3. Medicinal Chemistry:
   
9. PAINS filter: False
   
10. Brenk filter: True

复制代码

3)如果“-s”是2,将会输出分子的一些基础信息，如分子量、氢键供体数等。

1. #> molaical.exe -model admepro -s 2 -i "O=C(C)Oc1ccccc1C(=O)O"

复制代码

更多属性预测的条目信息，请参考MolAICal手册。

Reference

1.     Venkatraman V. FP-ADMET: a compendium offingerprint-based ADMET prediction models. J Cheminform. 2021;13(1):75.