使用MolAICal生成小分子CHARMM力场拓扑和参数文件

MolAICal

1. 引言

用于快速构建小分子CHARMM 力场拓扑和参数文件的方法（例如 CGENFF 程序）通常依赖于模式匹配算法。即使使用力场工具包（ForceField Toolkit, FFTK）[1]，原子类型分配仍需通过自动匹配或人工检查与指定来完成。MolAICal集成了一套升级并改进的 MATCH 算法 [2]，可自动化生成兼容 CHARMM 的小分子拓扑和参数文件。

MATCH 的核心算法（基于MIT 许可证）基于图论和广度优先搜索，将分子解析为有向图，并将每个原子的局部环境扩展至最多 10 个化学键，以捕捉化学上下文信息。通过与预定义的"超SMILES"字符串库进行最大片段匹配，实现自动化原子类型分配。部分电荷通过键电荷增量（BondCharge Increment, BCI）规则的迭代反卷积方法推导，而缺失的参数则通过基于化学相似性评分的替换方案智能生成。

该方法经过交叉验证和留一法测试验证，电荷拟合的R² 值达到 0.94–1.0（平均绝对误差为0.0013–0.024 e），溶剂化能预测的 R² = 0.99，键角和二面角参数具有优异的可重复性，充分证实了其可靠性和准确性。该方法非常适用于高通量虚拟筛选、现有力场的扩展与补缺，以及跨力场验证，支持包括PDB、MOL、SDF 和MOL2 在内的多种输入格式。它能够快速批量生成兼容 CHARMM 的文件，以满足大规模初步筛选的需求；然而，对于需要更高精度的研究（例如严格的自由能计算或生产级分子动力学模拟），建议后续使用力场工具包（FFTK）或 FFParam [3] 进行参数优化，结合量子力学计算和实验数据进行量子力学级别的精细调整。

如果下一步要进行NAMD模拟的话，这种基于CHARMM原始力场，通过“图匹配”算法构建的小分子CHARMM拓扑和参数文件，比其他的方法要靠谱一些。因为，构造CHARMM力场参数的时候，有一部分就是根据经验猜的，比如原子类型、电荷等。

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2. 材料2.1 软件要求

1.  MolAICal：https://molaical.github.io  或 https://molaical.gitlab.io

2.  UCSFChimera：https://www.cgl.ucsf.edu/chimera

2.2 示例文件

所有必要的教程文件可从以下地址下载：
https://gitee.com/molaical/tutorials/tree/master/032-gencharmmff

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3. 操作步骤3.1 生成小分子的 CHARMM 拓扑和参数文件

进入文件夹 032-gencharmmff，运行以下命令：

1. #> molaical.exe -call charmm -i ligand.pdb

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运行后输出的文件为 .str 后缀的文件，其中包含输入分子的 CHARMM 拓扑和参数，随后可用于构建 .pdb 和 .psf 文件，以进行 NAMD 分子动力学（MD）模拟。

如果研究人员希望分别生成拓扑文件（后缀.rtf）和参数文件（后缀 .prm），而非合并为 .str 后缀的单一文件，可添加参数 -div，并按如下方式运行命令：

1. #> molaical.exe -call charmm -i ligand.mol2 -div

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注意：输入分子也可以为 ligand.pdb。此处仅表示输入分子可以采用 PDB 或MOL2 格式。

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3.2 使用多核 CPU 并行生成小分子的 CHARMM 拓扑和参数文件

进入文件夹 032-gencharmmff/parallel，运行以下命令：

1. #> molaical.exe -call run -c parallel -nc 3 -n "*.mol2" -i molaical.exe-call charmm -i marg

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注意：

1. -call：与外部程序或命令交互。run 表示调用外部程序，可从设置的环境文件中搜索程序路径。
   
2. -i：外部程序的命令参数。包含外部程序的所有命令行参数，但 -i 参数必须最后指定，而MolAICal 的其他所有标识符（例如 -p 等）必须位于 -i 之前。
   
3. -n：指定的关键字（此处为 *.mol2）用于在指定目录中查找包含该关键字的文件名；这些文件名将替换外部命令中的marg 占位符，从而实现文件的批量并行处理。默认匹配规则为SMART。
   
4. -nc：调用的 CPU 核心数量。
   
5. -c：若其值为 parallel，将以并行模式调用外部命令行。

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运行流程：
首先在当前目录（包括所有子目录）中查找所有包含 .mol2 字符串的分子文件名；然后将这些文件名逐一替换命令行中的marg占位符（每条命令一个文件名，替换所有出现的 marg）；最后使用多个CPU 核心（本例中为 -nc 3 指定的 3个核心）进行并行计算。基于此规则，用户可以轻松扩展该方法，以并行方式运行其他外部命令行程序。

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参考文献

1. Mayne CG,Saam J, Schulten K, Tajkhorshid E, Gumbart JC. Rapid Parameterization of SmallMolecules Using the Force Field Toolkit. Journal of Computational Chemistry.2013;34(32):2757-70. doi: 10.1002/jcc.23422. PubMed PMID: WOS:000326466900001.

2. YesselmanJD, Price DJ, Knight JL, Brooks CL. MATCH: An Atom-Typing Toolset for MolecularMechanics Force Fields. J Comput Chem. 2012;33(2):189-202. doi:10.1002/jcc.21963. PubMed PMID: WOS:000297852600008.

3. Kumar A,Yoluk O, MacKerell A. FFParam: Standalone package for CHARMM additive and Drudepolarizable force field parametrization of small molecules. Journal ofComputational Chemistry. 2020;41(9):958-70. doi: 10.1002/jcc.26138. PubMedPMID: WOS:000504769500001.