有关两相体系模拟的问题请教

kunkun

sobereva 发表于 2015-2-19 21:47
gromos力场库里的原子电荷不是直接计算出来的，都是手工调过，一方面是为了满足charge group定义的要求，一 ...

sob老师，我在这段时间内做了许多的动力学（关于烷烃微粒对酶的激活研究），我尝试了很多参数也尝试了更加精确地控温和控压，还有模型的建立。但是稳定性太不理想了。
比如，我同一个模型经过模拟退火升温和限制性模拟控压比较稳定后。不同时间的两次重复模拟（没有任何参数的重新确定，直接重新grompp）但结果出来却相差径庭。

1 我想请问下老师，有无做多次重复的必要？（我看很多酶方面的模拟，参数设置大同小异，也和我的差不多，但也只有一条轨迹的参数，无重复）。还是说我直接跑出比较理想的轨迹就接着往下面研究，做对接？
个人感觉分子模拟的时间仅仅10几ns的，也不太可能每次都模拟出想要的蛋白变化。（特别是更加精确地口袋变化的研究）


2 面对这种稳定性不高的情况下，有什么方法可以提高我的重复性？（关乎参数等等方面的设定？）
我看一些文献平衡100ps就完事了，连压力是否稳定都不提及....（按照我的经验 100ps完全是不可能会压力收敛的啊，大分子体系）

3 我在md模拟的过程中，发现烷烃分子对酶内部的形状影响实在太大，有时候烷烃钻入口袋时结果还不错，但是烷烃不进去的时候...结果完全不能看，这种情况下，我能否现初步获得一定构象变化的蛋白，然后以这个模型人为把分子对接进去后，继续模拟完全活性的状态？这样是否太人为了？

sobereva

分子动力学模拟就是可重现性很差。如果模拟的过程是那种凭直觉100%能出现的还好，比如一个水簇一加电场会拉长、一个配体做SMD会被拉出去等等，怎么模拟都差不多；而对于那种自己凭直觉说不好会模拟出什么结果的情况，运气成分太大了。

动力学模拟其实放在论文中的那部分模拟本身耗时不多，但是来回模拟摸索参数所花的时间可能要比这多一个数量级以上。我当年最初做MD时模拟一个酶，其实就是跑10ns而已，但翻来覆去摸索、跑了一年有余才得到想要的现象。很多文章看起来模拟从技术角度没什么难度，但自己想效仿着做立刻跑出想要的漂亮结果，并不是简单事。

1 就先顺着比较理想的那个轨迹接着做吧。或许比如跑10次能有6次想要的，但没准儿运气差，跑几次都碰上结果不好的，若来来回回跑时间都耽误了。既然文献里也没反复重复模拟，你不去重复也有理由。

2 这个很难说。可重复性关键还是取决于体系特征。真想完全可重复那就得用串行计算，也不随机生成速度之类，但这样的话每次结果精确一致，也没重复跑的意义了。
100ps是太短了，除非真是跑不动（比如早年间的模拟），否则起码也得500ps。有些体系，比如混合膜，甚至得冲着100ns跑才能完全平衡。

3 这属于说法问题。往好的地方解释，可以说是增强采样、加速化学过程、突出重点什么的，但得能清楚证明烷烃肯定能进去。

kunkun

sobereva 发表于 2015-3-2 16:19
分子动力学模拟就是可重现性很差。如果模拟的过程是那种凭直觉100%能出现的还好，比如一个水簇一加电场会拉 ...

每次和老师交流完都觉得更有动力了！
老师我还有小疑问：
我用insert-molecules生成一个充满烷烃的box（5 5 5），然后进行升温模拟。但最后10ns后的密度都会比正常的高。进行空压后盒子本身也在发生变化。然后我以xx.gro在vmd中选出一个所需要的半径的球再按照老师生物膜的教程，把蛋白放进去。这种做法是否合理呢？因为按照很多文章所说是在md过程中让烷烃自身集聚成球，我觉得这个摸索条件不好做，同时也太随机了，经常会模拟成烷烃柱子。（我现在有点顾虑是否是我这种方法所平衡的烷烃，其实不太真实的，因为密度都比实验值偏大，特别是C8烷，密度还要高出100g/ml）

sobereva

一开始让烷烃分布区域距离盒子边界有足够的距离，使之不和镜像碰上，就不会成为柱子。

模拟烷烃的过程本身没什么问题，和实验有偏差和往往是力场的问题。

那么放蛋白没问题，但更好的做法是先把蛋白放进去再去除与蛋白过近接触的分子，否则可能空隙大。

kunkun

sobereva 发表于 2015-3-3 04:23
一开始让烷烃分布区域距离盒子边界有足够的距离，使之不和镜像碰上，就不会成为柱子。

模拟烷烃的过程本 ...

老师说的是gromacs力场参数问题还是我的小分子力场参数有问题？（我是用的是gromos54a7）。小分子使用的是ATB生成的。没有用ambertools和高斯拟合resp...

sobereva

kunkun 发表于 2015-3-3 15:54
老师说的是gromacs力场参数问题还是我的小分子力场参数有问题？（我是用的是gromos54a7）。小分子使用的 ...

主要是非键作用参数，包括LJ参数和原子电荷。
原子电荷是自己或ATB产生的。LJ参数直接来自gromos力场文件。

kunkun

sobereva 发表于 2015-3-3 16:01
主要是非键作用参数，包括LJ参数和原子电荷。
原子电荷是自己或ATB产生的。LJ参数直接来自gromos力场文 ...

谢谢sob老师，我先重复几次小体系的烷烃看看结果怎么样。
老师 我有一个小问题，我从pdb数据库下载下来的晶体是具有ca离子的活性中心结构的。对于这种情况，我该如何处理pdb文件呢？我看论坛上有些人说要用高斯算参数和电荷..

sobereva

kunkun 发表于 2015-3-5 17:46
谢谢sob老师，我先重复几次小体系的烷烃看看结果怎么样。
老师 我有一个小问题，我从pdb数据库下载下来 ...

没有配位键的情况，就当金属是个普通离子处理就行了。如果其余部分没什么特殊性，该用什么参数还是什么参数。
如果发现模拟过程中离子跑了，可以再加上限制势。

kunkun

sobereva 发表于 2015-3-5 18:44
没有配位键的情况，就当金属是个普通离子处理就行了。如果其余部分没什么特殊性，该用什么参数还是什么参 ...

谢谢sob老师~
但是我直接pdb2gmx会提示力场参数中无ca和na的参数，对于这种附带金属离子的是否需要先把金属离子拆分出来，生成gro后再重新把坐标复制过去？（但发现坐标对应不上了）
老师所说的限制势是否指的是限制动力学中的定义xyz限制力的itp？

如果蛋白晶体内部含有水分子，那是去除好呢还是不去除好呢？我看有些文章是保留的，有些文章又clean了，众说纷纭啊。是不是保留结晶水时，我觉得md会更加稳定一些，重复性也会好点呢？（毕竟内部有水分子可能可以稳定酶的口袋结构）..虽然我一直是把水处理掉了

sobereva

限制势是指的原子间的距离限制

水的问题无所谓，反正加水后还会覆盖那些区域。就算保留了水，之后跑起来也和后加的水无法分辨了。除非某些水的位置和作用特别特殊，那么应该留着。

kunkun

sobereva 发表于 2015-3-6 14:08
限制势是指的原子间的距离限制

水的问题无所谓，反正加水后还会覆盖那些区域。就算保留了水，之后跑起来 ...

谢谢sob老师，刚看了看我的一个模型，2个md重复的初步结果，我发现活性位点内的水对我的构象变化有是些帮助，看来是不能去掉的。

老师说的限制原子间的距离，我看了力场里水分子的的settle限制。想尝试模仿写一个。但是这些限制都是基于在一个分子内部（水分子，甲醇分子等），若ca等金属离子并没有与蛋白形成配位键的话，那该如何编写呢？

sobereva

kunkun 发表于 2015-3-7 02:26
谢谢sob老师，刚看了看我的一个模型，2个md重复的初步结果，我发现活性位点内的水对我的构象变化有是些帮 ...

先尝试模拟，如果Ca没自己跑掉，就不用限制势。
如果需要加限制势，把Ca和蛋白作为整个一个分子考虑。gmx里分子间没法加限制势。

lonemen

很好的经验和tips，谢谢分享！

zzffzz33

sobereva 发表于 2015-1-19 17:00
1 不清楚你的意思，什么叫跑散。
是否是因为PBC造成的，看这些片段是否都在边界就清楚了。

卢老师，想请教一下您回复的第一条，我在13 13 13 的盒子里跑含80个左右原子的有机小分子，PBC盒子里填充了300个小分子，在进行动力学计算之前先进行了平衡计算，发现PBC盒子的边界处的分子散架了，分成小片段，当时没发现这个问题，在平衡计算进行之后直接进行了分子动力学计算，结果显示盒子内的分子结构正常，而边界处的分子散架，请问这个是什么原因造成的？是否影响体系模拟正常的进行？

sobereva

zzffzz33 发表于 2023-4-14 20:01
卢老师，想请教一下您回复的第一条，我在13 13 13 的盒子里跑含80个左右原子的有机小分子，PBC盒子里填充 ...

弄清楚是真的散架还是只是分子被盒子截断了而显得散架

倘若是真正的散架，也不会只恰好出现在盒子边界