构建被显式溶剂层包裹的分子的简单方法

sobereva

构建被显式溶剂层包裹的分子的简单方法

A simple way to build molecules surrounded by explicit solvent layers

文/Sobereva@北京科音  2018-Jan-20

0 前言

溶剂模型分两大类，显式溶剂模型、隐式溶剂模型。在量子化学研究中，一般为了省事、方便以及为了考虑溶剂平均效应而用隐式溶剂模型，但是有时候溶剂效应没法靠连续介质的考虑方式描述，非得用显式溶剂模型不可。有些情况只需要很少的显式溶剂即可，比如水催化的反应，只需要把参与反应的水分子纳入体系即可。但研究许多问题的时候，显式溶剂放在哪、怎么放，哪些位置的显式溶剂会起到关键作用并不明确（比如考虑显式溶剂对UV-Vis光谱影响的问题），那么为了保险就得给整个分子加上一个溶剂层。通常显式溶剂和隐式溶剂是一起使用的，后者描述显式溶剂层外部的体相溶剂效应，这称为杂化溶剂模型。

加溶剂层比较严谨、可靠的做法是对体系跑分子动力学，然后从中提取一些帧（可以均匀间隔采样，也可以做周期性退火，取对应0K的帧），然后把靠近溶质的溶剂分子连同溶质提取出来，再用量化方法优化。但这样做对于不懂MD的人门槛略高，有时候处理的体系还不好生成拓扑文件、弄到适合的力场参数。

本文目的是介绍比较简单的给分子加上溶剂层的做法，不需要跑动力学。虽然没有MD严格，但对于搞量化的人来说多数情况也够用了，本文的方法也比较普适。本文使用的程序为Gaussian16 A.03、Packmol 16.344、VMD 1.9.3、MOPAC2016。本文以构建靛青(indigo)分子被显式水包围的体系作为例子。

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Packmol的下载和使用方法见《分子动力学初始结构构建程序Packmol的使用》http://sobereva.com/473，VMD可在http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/免费下载。VMD和Packmol的详细使用会在北京科音的“分子动力学与GROMACS培训班”里深入讲解，本文中只是用到哪说到哪。


1 用Packmol产生溶剂分子球完全包裹溶质的体系

Packmol是常用的构建动力学模拟体系的程序，一般在Linux下运行。下载后解压，运行make即可编译，然后把Packmol加入到PATH环境变量中后即可使用。

将靛青分子和水分子的pdb文件准备好，分别叫indigo.pdb和H2O.pdb。写一个叫做mix.inp的Packmol输入文件，内容如下
tolerance 2.0
output ball.pdb
filetype pdb
structure indigo.pdb
  number 1
  center
  fixed 0. 0. 0. 0. 0. 0.
end structure
structure H2O.pdb
  number 350
  inside sphere 0. 0. 0. 10.
end structure

这代表将靛青置于体系中央，然后在距离靛青中央10埃的球形空间内填充350个水，而且不能与靛青有不合理接触。运行packmol < mix.inp，很快在当前目录下得到ball.pdb。用VMD查看ball.pdb，如下所示

由图可见，靛青分子完全浸在了水球里，没有裸露出来的地方。对于其它溶质分子，溶剂球的半径和填充的溶剂数目应当酌情而定，溶剂球不能太小从而导致溶质裸露；溶剂球也不宜太大，否则会令下一步的耗时过高。填充的溶剂数目不能太少，否则溶剂非常稀疏，之后一优化体系可能严重坍塌、出现溶质裸露情况；填充的溶剂数目也不能太大，否则Packmol会反复迭代总也收敛不了。可以反复多试一试。


2 粗略优化溶剂球+溶质体系

Packmol构建体系时并不考虑分子之间的相互作用，只是让分子以没有不良接触的方式简单堆积起来。因此，上面构建的溶剂球+溶质体系和实际情况相距甚远。为了快速地让结构更合理一些，这里用Gaussian在普适型力场UFF下做个简单的优化。用gview载入上一节得到的ball.pdb，保存Gaussian输入文件。由于UFF力场终究很粗糙，让它直接优化整体的话可能会把溶质结构弄糟，因此输入文件里把靛青分子设为冻结状态（如果不知道怎么弄，看《在Gaussian中做限制性优化的方法》http://sobereva.com/404）。最终输入文件是ball.gjf，内容如下
#p UFF=qeq opt geom=connectivity

Built with Packmol

0 1
C         -1   -0.35400000    5.30600000    0.00000000
C         -1    1.04000000    5.15500000    0.00000000
C         -1    1.65100000    3.90400000    0.00000000
...略。坐标后面是连接关系。

UFF后面的=qeq代表自动用QEq方式计算每个原子的原子电荷，否则原子将没有原子电荷，原子间静电相互作用就表现不出来，连氢键基本特征也不可能正确描述（因为常规强度的氢键的主要本质就是静电相互作用）。QEq电荷在《原子电荷计算方法的对比》（http://www.whxb.pku.edu.cn/CN/abstract/abstract27818.shtml）中有介绍。

优化的输出文件是ball.out，图像如下所示，可见溶剂已不是简单的球形分布了，而是由于考虑了分子间相互作用，已经呈现出一定结构特征了。不过这个结构还是很粗糙。

3 用VMD挖带着溶剂层的溶质体系

把ball.out用gview保存为UFF_opted.pdb。将此文件载入VMD。载入后，VMD会自动判断原子间连接关系，每一批相连的原子构成一个片段，有唯一的fragment号，号码从0开始。当前体系结构信息中先记录的是一个靛青，然后是350个水，因此靛青在VMD里叫fragment 0。我们先看看怎么选取原子合适。进入VMD界面里的Graphics-Representation，在Selected Atoms里输入same fragment as within 5 of fragment 0，这代表选中靛青分子，而且只要水的任意一个原子距离靛青原子小于5埃，则整个水也被选中。此时看到的图像如下：

可见，当前的选区设置很符合我们的需要，溶剂层厚度合适。厚度不能太大，否则包含的溶剂原子太多，之后做量化耗时高；厚度也不能太小，要不然溶质分子就露出来了。

在VMD Main窗口中选中当前体系，选File-Save Coordinate，Selected atoms框里还是输入same fragment as within 5 of fragment 0，File type选xyz，点Save，然后文件名设为solvated.xyz并保存。


4 用MOPAC2016优化溶质+溶剂层体系

上一步得到的溶质+溶剂层模型还是比较粗糙，定性合理都没法保证，用于量化计算前肯定是要做几何优化的。通常我们都用DFT来做，但是当前体系对DFT来说已经非常大了，有258个原子呢！比较合适的做法是，先用MOPAC在半经验级别下对这个分子团簇体系做个优化。MOPAC做半经验非常快（远比Gaussian快），优化几百原子体系花不了多少时间。MOPAC优化完了，体系就定性合理了，然后我们可以再用gview把根据化学直觉认为对自己研究的问题用处不大的溶剂分子再删掉一些，使得总原子数降低到DFT优化可以接受的程度，再用DFT优化。

我们这里在MOPAC2016中用PM6-D3H4来做几何优化，它对分子间弱相互作用可以给出基本合理的描述。对PM6-D3H4和分子间相互作用计算不了解的人强烈建议看《大体系弱相互作用计算的解决之道》（http://sobereva.com/214）和乱谈DFT-D（http://sobereva.com/83）。不知道MOPAC怎么安装的看《MOPAC2012安装方法》（http://sobereva.com/262）。

我们把solvated.xyz改写成MOPAC输入文件solvated.mop，内容如下
PM6-D3H4 EF PRNT=2 EPS=78.3 precise
test
All coordinates are Cartesian
C         0.071000 0     -3.083000 0     -4.437000 0
C         0.384000 0     -1.826000 0     -4.974000 0
C         0.490000 0     -0.686000 0     -4.182000 0
C         0.272000 0     -0.832000 0     -2.814000 0
...略
O        -2.733000        2.351000       -1.012000
H        -3.247000        2.606000       -1.824000
H        -2.196000        1.578000       -1.334000
O         1.434000       -3.488000      -11.108000
H         1.574000       -4.345000      -11.596000
H         0.754000       -3.740000      -10.430000
...略

这里写了EF PRNT=2，目的是使得优化过程可以通过笔者写的mopac2xyz程序(http://sobereva.com/212)转化为VMD可以观看的轨迹，便于了解优化过程以及提取最终优化后的结构。precise关键词是让计算精度更高一些。EPS=78.3代表通过COSMO隐式溶剂模型表现外部水环境（介电常数为78.3）。靛青的坐标后面都写了0，代表在优化过程中固定靛青结构不动。对当前例子是否固定溶质其实无所谓，但半经验方法终究没有DFT稳健、普适，对于某些特殊的溶质分子结构描述得并不好，如果初始溶质结构是DFT优化过的，但MOPAC优化时不固定其结构，那可能会把分子结构优化得比较糟糕。

这个MOPAC任务在笔者Intel四核机子上一刻钟就算完了，输出文件是solvated.out。对于目前的MOPAC2016程序，笔者发现用32bit版本算此任务一开始会报错，而64bit版无问题。从输出文件靠末尾部分可以看到提示THE GEOMETRY MAY NOT BE COMPLETELY OPTIMIZED，并且提示加LET DDMIN=0.0可以优化得更充分。确实，用LET DDMIN=0.0的话，优化还可以进一步进行，结构还会进一步发生一些改变，但此处没有用这个关键词，是因为当前半经验级别下优化只是个粗略优化，其势能面就不是很准确，收敛到准确极小点也没太大必要，毕竟之后还要用DFT再优化。另外，用LET DDMIN=0.0的话对于这种分子团簇体系往往很难达到收敛限（因为容易震荡）。

用mopac2xyz程序把solvated.out转化成.xyz轨迹文件，最后一帧，即优化后的结构，如下所示。图中把水之间的氢键在比较松的阈值下（O-H...O距离3.5埃，键角>140度）也显示了出来，可见在溶质分子周围水分子形成了应有的网状结构。

例子到此结束。之后就可以适当修改这个团簇结构，再用DFT优化了。多余的水可以删，而如果发现溶质有的地方明显暴露到外头，也可以在相应位置手动再加点水再优化。


有人会觉得，这样优化，可能得不到团簇结构能量最小点。确实有这个问题，不过对于比较小的溶剂，特别是水这样的，这个问题不显著。本身优化过程步长不是无限小的，优化时是可以翻越势能面上很浅的、微不足道的势阱的（比如从MOPAC优化轨迹上就能看到溶剂层分子位置、朝向变化还是很大的），而且最终的结构还是经过UFF->半经验->DFT三段式优化，虽然可能达不到团簇最小点，但得到的团簇结构起码也是能量非常低的结构，用它来做量化计算讨论问题是合理的（何况也没有必然要求必须用能量最低的团簇结构，而只要能把溶剂-溶质的显式作用表达出来就够了）。但对于尺寸比较大的溶剂，若为了可靠、令溶剂层特征能够有代表性、反映实际情况，建议还是用MD+量化优化来产生溶剂层包裹的溶质结构。

还有人会想，按照本文的过程，貌似得到的溶剂层排布只有一种，如何才能像MD那样能够得到不同的溶剂层排布方式的结构？实际上，在packmol输入文件中如果写了seed -1，则Packmol每次运行相同文件得到的结构都是不同的，因为它是利用随机数的，因此Packmol跑N次，最终就可以得到N种溶剂层排布。

霜晨月

好 :鼓掌:鼓掌  只是不知道加上显式水分子之后，计算量如何？ 比如50个原子的体系，加水之后共有300个原子；那这个体系的计算量是不是跟平常算300原子体系的计算量一样大？  还是说加上去的显式溶剂有简化的计算方法？

sobereva

霜晨月 发表于 2018-1-22 00:56
好 :鼓掌:鼓掌  只是不知道加上显式水分子之后，计算量如何？ 比如50个原子的体系，加水之后共有300个原子 ...

是。

得到本文的最终包裹结构后，应当根据要用的计算级别（DFT还是半经验）、计算程序（诸如同等计算量ORCA能算得动的体系远比Gaussian大得多）、具体情况（那些水可能比较重要、有多少水是必须保留的），来手动修改，去掉没太大意义的水分子，进一步减小体系来降低后续计算耗时

wanlichuan

我做了一个练习。到了“4 用MOPAC2016优化溶质+溶剂层体系”这一步发现一个问题，不固定溶质分子的坐标，可以正常优化，但是一旦给溶质分子的坐标后面都加上0，就不优化了，报错信息如下：
           Faulty atom:  307
            Faulty line: " C        -0.948000        2.360000        0.116000 0"
          Unless MINI is used, optimization flags must be 1, 0, or -1
后来把需要优化溶剂分子的坐标后面加上1，不需要优化的溶质分子的坐标后面加上0，还是不能优化，报错信息如下：
          Faulty atom:    5
          Faulty line: " H        -6.112000        1.627000        4.565000 1"
          Unless MINI is used, optimization flags must be 1, 0, or -1
如果坐标后面什么都不加，所有分子都优化，则一切正常。
这是为什么呢？
我把第二种情况的输入输出文件上传了（整个体系带一个正电荷，所以加上了“CHARGE=1”），请卢老师帮忙看看。
谢谢。

sobereva

wanlichuan 发表于 2020-1-13 12:40
我做了一个练习。到了“4 用MOPAC2016优化溶质+溶剂层体系”这一步发现一个问题，不固定溶质分子的坐标，可 ...

把含有结构信息的文件（如xyz、pdb等）载入Multiwfn，进入主功能100的子功能2，选择产生MOPAC输入文件，在界面里提供了选项来设定对哪些原子进行冻结，设好之后选择计算级别，就可以得到你需要的mop文件。这样产生mop文件又方便又不会弄错。
（必须是目前官网上最新版本Multiwfn才有此功能）

wanlichuan

好的，谢谢卢老师。

captain

请问大神，关于这句话，“然后把靠近溶质的溶剂分子连同溶质提取出来，再用量化方法优化”，
用量化方法优化时，应该最好带着隐式溶剂模型优化吧？（即采用的是杂化溶剂模型）

sobereva

captain 发表于 2020-2-22 21:56
请问大神，关于这句话，“然后把靠近溶质的溶剂分子连同溶质提取出来，再用量化方法优化”，
用量化方法优 ...

是
通常没有任何理由只用显式而不用杂化溶剂模型

captain

sobereva 发表于 2020-2-22 22:36
是
通常没有任何理由只用显式而不用杂化溶剂模型

明白了，谢大神指点！

Dolantin

请教下各位老师，我在研究该反应【H2CN2 + H2O → (NH2)2CO】在水溶液里的反应路径，之前用隐式溶剂模型计算的速控步能垒值高达 两百多 kJ/mol，明显不合理。现正在尝试用杂化溶剂模型额外加两个显式水分子（包括参与反应的水分子共三个）处理，遇到如下问题：我在优化反应物复合物构型时，是按照化学直觉摆放，挺难收敛的，基于此优化后的构型搜索过渡态时，总是没按照预期成断键的趋势进行。此时我是不是应该按照帖子的方法三段式优化来得到合理的初始溶剂层排布呢？ 但我加入的水分子数又不多，溶质也容易暴露在外，按照帖子方法来步骤稍繁琐，也不确定只考虑两个水分子是否合理？如何在论文里体现当前考虑的显式水个数是最合理呢？   因为还有其他原子数更多体系更大的反应需搜索反应路径，不同反应都在一个水溶液里进行应该要统一加入的显式水分子个数吧？  望大家不吝赐教，谢谢啦！

wzkchem5

Dolantin 发表于 2024-1-16 15:25
请教下各位老师，我在研究该反应【H2CN2 + H2O → (NH2)2CO】在水溶液里的反应路径，之前用隐式溶剂模型计 ...

确定这个反应不是痕量酸或碱催化的吗？
即使是中性水溶液，也有极少量的H+和OH-，假如反应物H2CN2有不可忽略的碱性的话，更是会主动和水反应生成少量OH-，之后OH-再进攻[H3CN2]+

Dolantin

wzkchem5 发表于 2024-1-16 23:19
确定这个反应不是痕量酸或碱催化的吗？
即使是中性水溶液，也有极少量的H+和OH-，假如反应物H2CN2有不可 ...

感谢w老师的回复！我暂时没看着有文献提到此反应有酸或碱催化的信息欸。有文献里提到该反应在pH小于2、加热、pH大于12，单氰胺H2N-C≡N容易水解生成尿素，我的体系是研究碱性下的发生过程。有文献里是认为H2N-C≡N为弱酸（但氨基不是呈现出碱的特性？），氨基和氰基间可形成N-H…N形式的氢键，那我添加显式水溶剂层时应该如何考虑氢键作用呢？

wzkchem5

Dolantin 发表于 2024-1-17 02:42
感谢w老师的回复！我暂时没看着有文献提到此反应有酸或碱催化的信息欸。有文献里提到该反应在pH小于2、加 ...

那应该考虑碱催化的可能性。如果文献的意思是pH>12反应比中性条件下快，那估计就是碱可以催化这个反应，你的pH即使不到12，也不排除是碱催化机理为主，只是慢一些。也就是OH-进攻氰基，参考腈的水解机理

Dolantin

wzkchem5 发表于 2024-1-17 17:03
那应该考虑碱催化的可能性。如果文献的意思是pH>12反应比中性条件下快，那估计就是碱可以催化这个反应， ...

太感谢W老师啦！把NH2-基团看作R取代基，确实和腈的水解机理几乎差不多[url=][url=]图片 Image[/url]

Uus/pMeC6H4-/キ

刚发现至今为止这篇文章还没加入molclus结合gemer与xTB生成溶质溶剂团簇模型的流程（比如http://bbs.keinsci.com/thread-27480-1-1.html的问答就简单讲了几句），这不符合社长的风格啊（笑）

ORCA用户还有另一个选择是软件自带的SOLVATOR模块（教程，文档，更多文档），无需其他额外软件（xTB不算，6.0.1版的Windows和Linux分发已经自带xTB了）也能达到目的。这也可以在文中提一句。