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[GROMACS] 求助:分子动力学模拟蛋白和小分子不稳定如何解决?

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蛋白设计爱好者

本人做酶催化,使用gmx进行分子动力学模拟,结构是通过Alphafold2模拟得到,通过MOE进行分子对接后,进行了两次模拟,这两次模拟均暂未考虑质子化
1. 使用CHARMM36+CGENFF力场模拟,运行10ns,发现直接配体就飞出去了
2. 按照sob老师培训班里的教程,使用amber99sb-ILAN,和ACPYPE,对蛋白和配体进行处理(配体RESP电荷默认acpype处理),运行100ns,刚开始1-3ns还保持稳定,后面配体也逐渐远离催化口袋,下图是配体相对于蛋白质的RMSD

请问,造成这种情况原因是Alplafold2建模不合理?或者说配体的对接构象不合理(但综合MOE,vina,GOLDDOCK基本确定了配体的姿态)?或者说没有考虑质子化?

如果解决的话,在sob老师其他帖子记得看到过建尝试amber14SB 和GAFF力场,除了换力场的话还有其他解决方法么?


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发表于 Post on 2022-1-11 03:24:17 | 只看该作者 Only view this author
这种事没有细节没法说
你先仔细观察配体和受体结合区域的特征,凭常识估计是否真有可能非共价的方式结合
现实中到底是什么结合方式也是要考虑的,说不定本来就没法稳定结合,比如小分子只是进去没呆多久就被催化了
力场显然不是唯一决定因素,何况你都尝试过两套力场了
另外,如果口袋区域比较柔的话,也可考虑给小分子和相互作用的残基加上限制势,强行维持住跑一段时间,让口袋自发调整而更好地与小分子作用,再去掉限制势继续跑
北京科音自然科学研究中心http://www.keinsci.com)致力于计算化学的发展和传播,长期开办极高质量的各种计算化学类培训:初级量子化学培训班中级量子化学培训班高级量子化学培训班量子化学波函数分析与Multiwfn程序培训班分子动力学与GROMACS培训班CP2K第一性原理计算培训班,内容介绍以及往届资料购买请点击相应链接查看。这些培训是计算化学从零快速入门以及进一步全面系统性提升研究水平的高速路!培训各种常见问题见《北京科音办的培训班FAQ》
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发表于 Post on 2022-1-11 19:42:40 | 只看该作者 Only view this author
一般来说力场问题的概率很小

建议你先约束蛋白质和小分子,平衡体系中的水一段时间,再放开蛋白质除C-alpha以外的原子,,平衡一段时间,最后放开所有约束

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发表于 Post on 2022-6-13 19:25:28 | 只看该作者 Only view this author
sobereva 发表于 2022-1-11 03:24
这种事没有细节没法说
你先仔细观察配体和受体结合区域的特征,凭常识估计是否真有可能非共价的方式结合
...

想问下社长,如果说小分子是呆进去没多久就被催化了,那么按理说应该减小模拟时间,请问一般模拟几ns差不多可以
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发表于 Post on 2022-6-13 20:36:10 | 只看该作者 Only view this author
uenh1998 发表于 2022-6-13 19:25
想问下社长,如果说小分子是呆进去没多久就被催化了,那么按理说应该减小模拟时间,请问一般模拟几ns差不 ...

先随便跑个模拟,期间经常监控模拟轨迹,看到期望的反应出现并且反应完整结束后就把任务断了;如果预定时间跑完了还没出现,再续跑
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发表于 Post on 2022-6-13 21:28:17 | 只看该作者 Only view this author
sobereva 发表于 2022-6-13 20:36
先随便跑个模拟,期间经常监控模拟轨迹,看到期望的反应出现并且反应完整结束后就把任务断了;如果预定时 ...

谢谢社长的回复,还想再进一步问下。怎么判断预期的反应完整结束呢。据我所知除了反应力场以外,是没有办法描述反应的成键断键过程的。还请社长指点迷津!
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发表于 Post on 2022-6-13 22:06:34 | 只看该作者 Only view this author
uenh1998 发表于 2022-6-13 21:28
谢谢社长的回复,还想再进一步问下。怎么判断预期的反应完整结束呢。据我所知除了反应力场以外,是没有办 ...

既然是反应,默认你是用AIMD或QM/MM MD
反应到什么程度看轨迹动画结合基本化学常识便知
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sobereva 发表于 2022-6-13 22:06
既然是反应,默认你是用AIMD或QM/MM MD
反应到什么程度看轨迹动画结合基本化学常识便知

谢谢社长的回复,我研究下!
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