QM cluster计算过程中分子进入\离开能垒计算问题

Huschein

各位老师好，我在用QM cluster做酶催化反应的时候遇到了一些问题来请教。

在酶催化计算的时候，QM cluster是一个很主流的机理计算方法。但是对于某些酶来说，他可能会产生分子进入\离开的问题：
  1.分子进入：比如ping-pong反应的酶，可能底物1先与酶反应，第二个底物再进入反应，这个时候，我们假设底物1与酶反应的结构是IM1，底物2在这个IM1基础上进入的结构是IM2，那么如何估计这个IM1到IM2的相对能垒呢？
  2.分子离开：比如脱水缩合反应，反应过程中，IM1状态产生了一分子游离的水分子，IM2是水分子离开的状态，那么此时如何估计IM1到IM2的相对能垒呢？

因为我之前的想法是简单的计算，拿分子进入来举例，IM1进行高精度单点得到E1，然后小分子优化后单点得到Eligand，再对IM2优化后单点得到E2，能量就是E2-E1-Eligand，但这会出现一个问题，例如如果ligand分子是一个极性分子，更具体地来说，他带羟基或者氨基的话，他在溶剂中会形成氢键，但是Eligand计算的时候往往是在隐式溶剂模型中计算的，这类氢键效应无法被很好的考虑，此时E2-E1-Eligand可能不能考虑到Eligand在溶剂中氢键被打破并进入到酶中的这一能量变化。同理分子离开也是，离开的如果是水或者甲醇 甲酸之类的分子，也涉及到这一问题，用隐式溶剂模型计算单点然后相减无法考虑这些溶剂化效应。

所以我想请问一下各位老师，对于这类极性分子的进出，如何正确的考虑这种氢键问题？

wzkchem5

对于酶的QM/MM计算而言，我们的做法（未必是唯一正确的做法）是不算这类反应的deltaG，假设这类反应的deltaG离零不是太远，且能垒不是太高。这类反应要想算准，严格来说得用metadynamics，因为分子进入、离开pocket会导致蛋白以及水分子的结构大幅重构，基于谐振近似的自由能计算方法估计不够靠谱。
对于小分子而言，可以用混合溶剂模型，例如计算A和HCOOH的结合，可以计算 A + HCOOH...OH2 -> HCOOH...A + H2O这个过程，也就是用一个水分子对甲酸做显式溶剂化，外面的水用隐式溶剂模型。
酶的团簇模型介于两者之间，对于足够粗糙的计算而言以上几种方法应该都可以，对于精细一些的计算我不太清楚哪种更加被认可