求助gmx_MMPBSA计算得到ligand的能量过大的问题

yph · 发表于 Post on 2024-12-2 22:25:35

本帖最后由 yph 于 2024-12-2 22:30 编辑

请问为啥我的蛋白配体算出来能量这么高啊，尤其是bond/范德华等。后面贴上我的复合物模型，而且模拟过程中小分子没有飞出结合位点，我分析的轨迹是最后10ns，请问有佬帮我分析分析问题嘛，感觉结果非常离谱，尤其是小分子的能量。求大佬指导！

Seyilaxa · 发表于 Post on 2024-12-2 22:33:15

本帖最后由 Seyilaxa 于 2024-12-2 22:36 编辑

体系跑平衡了吗？一般是模拟中键长与拓扑文件中[bonds]项设置的键长相差过大所致
看看小分子的itp文件，也可能是某些键的键常数被设置得过大

yph · 发表于 Post on 2024-12-2 22:40:33

老师，您好，这是我计算的命令mpirun -np 40 gmx_MMPBSA -O -i mmpbsa.in -cs complex.pdb -ci prolig.ndx -cg 1 13 -ct last10ns.pdb -lm ligand.mol2 -o FINAL_RESULTS_MMPBSA.dat -eo FINAL_RESULTS_MMPBSA.csv，我应该检查那部分呐？这是我跑的结果，看上去是已经平衡了

yph · 发表于 Post on 2024-12-2 22:43:10

这是我动力学使用charmm-gui产生的配体的ITP文件，我应该如何检查呐。从动力学的轨迹看配体似乎可以稳定结合，但是算出来结合自由能确实正值

student0618 · 发表于 Post on 2024-12-2 22:45:03

本帖最后由 student0618 于 2024-12-2 22:48 编辑

小分子和附近殘基如何作用？ Binding pose 是怎樣得出來的？
而且他的Hydrophobic tail好像彎曲得有點不自然。柔性這麼大的小分子如果初始結構不合理的話短時間的MD比較難relax到，也未必跑得開。

yph · 发表于 Post on 2024-12-2 22:48:31

student0618 发表于 2024-12-2 22:45
小分子和附近殘基如何作用？ Binding pose 是怎樣得出來的？
而且他的Hydrophobic tail好像彎曲得有點不自 ...

复合物构象是通过对接得到的，虚筛到一些药物小分子，希望通过MM/PBSA的方法进一步筛选一下，主要我很好奇为什么ligand的能量会那么大导致进行比较的时候一点意义都没有了

student0618 · 发表于 Post on 2024-12-2 23:10:53

本帖最后由 student0618 于 2024-12-3 12:22 编辑

這個小分子柔性太大了，docking很難sample到他所有的conformations。
很可能只是生成了一些不是太理想的conformations，剛好小分子的其他部分能很好地和蛋白結合。尤其是 vina / autodock 系列的scoring function 已知會bias比較大的分子：較大的分子和蛋白的接觸面積較大而有較多interactions，卻未必算得到conformation是否合理。因此，虛擬篩選時除了看分數外，也要有用molecular viewers檢查對接結果判斷一下分子結構和蛋白-小分子相互作用是否合理。

感覺小分子L的彎曲很奇怪，那附近很可能有一些過短的bond、或者是太接近的原子、eclipsed conformations of -CH2-CH2-，導致能量很高。如果尾巴的兩端都和蛋白緊密貼合的話，彎曲的部分較難在MD恢復正常。

yph · 发表于 Post on 2024-12-3 09:18:02

这是我的complex的pdb文件，可以麻烦您简单帮忙看看吗，我需要如何判断一些過短的bond、或者是太接近的原子，希望佬可以指教

yph · 发表于 Post on 2024-12-3 09:19:00

student0618 发表于 2024-12-2 23:10
這個小分子柔性太大了，docking很難sample到他所有的conformations。
很可能只是生成了一些不是太理想的構 ...

感谢佬的回答，我用的是Rosetta_Galigandock的VSH模式进行的虚筛

yph · 发表于 Post on 2024-12-3 09:39:58

student0618 发表于 2024-12-2 23:10
這個小分子柔性太大了，docking很難sample到他所有的conformations。
很可能只是生成了一些不是太理想的構 ...

请问如何判断结合构象是否合理，我检查了几个分子结合的互作基本都是疏水相互作用，少数含有氢键等电荷互作

Seyilaxa · 发表于 Post on 2024-12-3 14:05:56

yph 发表于 2024-12-2 22:43
这是我动力学使用charmm-gui产生的配体的ITP文件，我应该如何检查呐。从动力学的轨迹看配体似乎可以稳定结 ...

itp里没有定义键常数，不知道是不是这个原因。用sobtop创建拓扑试试？

yph · 发表于 Post on 2024-12-3 14:59:26

Seyilaxa 发表于 2024-12-3 14:05
itp里没有定义键常数，不知道是不是这个原因。用sobtop创建拓扑试试？

我的体系是膜蛋白+配体，所以我是用charmm-gui产生的gmx的文件，用sobtop单独写小分子的top的话，合并的时候比较麻烦，但是请问是否ΔG看似是合理的应该也是具有一定参考意义的吧

Seyilaxa · 发表于 Post on 2024-12-4 22:20:27

yph 发表于 2024-12-3 14:59
我的体系是膜蛋白+配体，所以我是用charmm-gui产生的gmx的文件，用sobtop单独写小分子的top的话，合并的 ...

理论上分子内某个键势能异常不会影响结合能，所以如果结构合理的话单看∆G一项有一定道理
但是如果成键异常，不可能得到合理的结构，不过这样大概率Gromacs会报错或者提醒
Gromacs模拟过程中没有异常，只是计算mmpbsa时数值异常，那我个人更倾向于认为只是gmx_mmpbsa在读取拓扑文件数值时出现问题，尤其是这种非程序默认格式生成的拓扑文件。

yph · 发表于 Post on 2024-12-6 09:52:04

Seyilaxa 发表于 2024-12-4 22:20
理论上分子内某个键势能异常不会影响结合能，所以如果结构合理的话单看∆G一项有一定道理
但是如果 ...

好的，谢谢老师

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