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[新手求助] 如何通过计算旋转能垒验证化合物优势构象?

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各位老师开工大吉!

达沙替尼合成文献当中提到:当噻唑
4位有甲基取代时(34),可能是由于增加了噻唑-酰胺单键的旋转能垒,使优势构象为4,这可能会导致化合物的优势构象与药效构象存在较大差异。

如图所示,我想要通过gaussian验证文献想法,请问该如何验证?

是否可以通过opt=QST2方法,通过验证化合物4向化合物3旋转过程(相反方向)当中能垒大小,进而说明其优势构象为3。

我的GJF文件开头如下:

%mem=96GB%nprocshared=48
# opt=(calcfc,qst2,noeigentest,maxcyc=40) freq b3lyp/6-311+G(d,p)


请各位老师批评指正!

202502140955547190..jpg (39.56 KB, 下载次数 Times of downloads: 6)

文献当中给图

文献当中给图

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发表于 Post on 2025-2-14 10:15:45 | 只看该作者 Only view this author
你这个过渡态很好找,用不着用QST2这么麻烦的方法。参考http://sobereva.com/460。另外要说明问题计算3和4转换的deltaG就可以了,用不着算能垒。你这个还要考虑合适的溶剂模型。

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发表于 Post on 2025-2-14 10:28:27 | 只看该作者 Only view this author
多了个甲基应该是由于位阻使构象3的能量变高了,算下3和4的能量就可以了,用不着算旋转能垒,旋转能垒感觉也不会高于10kcal/mol
如果要算旋转能垒,做个柔性扫描更省事,把那根碳碳键旋转360度,会有两个极大值点

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 楼主 Author| 发表于 Post on 2025-2-14 14:17:01 | 只看该作者 Only view this author
sai77 发表于 2025-2-14 10:28
多了个甲基应该是由于位阻使构象3的能量变高了,算下3和4的能量就可以了,用不着算旋转能垒,旋转能垒感觉 ...

老师您好!非常感谢您的提点!请问咱们有通过柔性扫描来确定优势构象,或者来侧面说明优势构象的文章吗?学生初次尝试在文章当中加入计算,不太明白该如何向审稿人说明。

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 楼主 Author| 发表于 Post on 2025-2-14 14:18:21 | 只看该作者 Only view this author
tonganlhy 发表于 2025-2-14 10:15
你这个过渡态很好找,用不着用QST2这么麻烦的方法。参考http://sobereva.com/460。另外要说明问题计算3和4 ...

谢谢您老师,deltaG一般是计算最后,名人名言前面提示吗?还是需要我们自己最后手动计算?初次在文章当中加入计算内容,不太熟悉具体流程。

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发表于 Post on 2025-2-14 14:23:53 | 只看该作者 Only view this author
LavenDell 发表于 2025-2-14 14:18
谢谢您老师,deltaG一般是计算最后,名人名言前面提示吗?还是需要我们自己最后手动计算?初次在文章当中 ...

打开out或者log文件,搜Thermochemistry那部分。你可以在低级别下优化,然后高级别算单点,最后把低级别的校正加上就可以得到比较准确的deltaG。还可以用版主的Shermo来算,更方便。

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 楼主 Author| 发表于 Post on 2025-2-14 15:21:14 | 只看该作者 Only view this author
sai77 发表于 2025-2-14 10:28
多了个甲基应该是由于位阻使构象3的能量变高了,算下3和4的能量就可以了,用不着算旋转能垒,旋转能垒感觉 ...

老师您好!我根据您的提示尝试了计算。

结果如下图所示:图左侧为带有甲基的化合物柔性扫描结果,右侧为不带有甲基的化合物柔性扫描结果



请问我该如何根据上述图片说明问题?我本期望带有甲基的化合物存在更大的势能井或者其他方式来说明,请问是我操作错误吗?

我的gaussian计算关键词如下所示:

%mem=96GB
%nprocshared=48
# opt=modredundant b3lyp/6-311g(d,p) nosymm

请您指点!



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发表于 Post on 2025-2-14 15:29:26 | 只看该作者 Only view this author
这个说明不了任何问题。你要用每个点的deltaG作图,ha这个单位对于旋转能垒来说太大了

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发表于 Post on 2025-2-14 15:48:41 | 只看该作者 Only view this author
LavenDell 发表于 2025-2-14 14:17
老师您好!非常感谢您的提点!请问咱们有通过柔性扫描来确定优势构象,或者来侧面说明优势构象的文章吗? ...

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5, 1660–1667.里的图10.
Dalton Trans., 2025,54, 215-221.里的图7。
道友请留步

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 楼主 Author| 发表于 Post on 2025-2-14 16:03:03 | 只看该作者 Only view this author
for_you 发表于 2025-2-14 15:48
J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5, 1660–1667.里的图10.
Dalton Trans., 2025,54, 215-221.里的图7。

感谢!!!

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发表于 Post on 2025-2-14 22:29:41 | 只看该作者 Only view this author
本帖最后由 sai77 于 2025-2-14 22:34 编辑
LavenDell 发表于 2025-2-14 15:21
老师您好!我根据您的提示尝试了计算。

结果如下图所示:图左侧为带有甲基的化合物柔性扫描结果,右侧 ...

我认为你一楼提到的文献里的推测“由于增加了噻唑-酰胺单键的旋转能垒,使优势构象为4”这个结论不对,哪个是优势构象跟旋转能垒没啥关系,所以我认为没有必要做柔性扫描去找过渡态确定旋转能垒,只需要做构象搜索确定构象分布就可以了。
根据我的经验判断,构象1和2能量差别不大,构象3和4可能会有显著差别:1和2比例接近1:1,而3和4比例可能1:5?而这两个结构的旋转能垒估计都在10kcal/mol以下,构象之间可以非常快速转换。

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发表于 Post on 2025-2-15 10:33:33 | 只看该作者 Only view this author
我不太理解。你在最开始说增加了旋转能垒,所以优势构象为4。后面又说希望通过旋转的能垒大小,说明优势构象是三。

对于你的“旋转能垒更大,说明其为优势构型”,这其实是一个动力学的观念。就是,你得认为反应中4首先选择性生成,然后由于旋转能垒,其无法转化为3,最终导致其4结构为优势构象。
但是正如sai77老师提出的,这个旋转能垒其实是很小的,所以应该考虑的是热力学概念,而不是动力学。我个人认为3-4的基本是没有一个很大的能量差异。如果一定要比较的话,我个人倾向于认为4其实是更合理的优势构象(主要考虑空间位阻)。
CP2K VASP Gaussian LAMMPS GROMACS欢迎交流

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 楼主 Author| 发表于 Post on 2025-2-15 15:58:22 | 只看该作者 Only view this author
本帖最后由 LavenDell 于 2025-2-15 15:59 编辑
PLwang 发表于 2025-2-15 10:33
我不太理解。你在最开始说增加了旋转能垒,所以优势构象为4。后面又说希望通过旋转的能垒大小,说明优势构 ...

谢谢老师,以上各位老师的指点我也都认真学习了。

我们猜想4是更加合理的优势构象,我们后续基于达沙替尼的酰胺噻唑结构进行了一系列的小分子合成,经过活性考察,也发现带有甲基的化合物们都没什么活性,分子对接提示主要还是构象导致不能很好的和蛋白空腔结合,并非甲基自己空间上和氨基酸残基碰撞。

现在正在尝试上述tonganlhy老师提示的方法。之后也会继续向各位老师学习。

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发表于 Post on 2025-2-15 16:21:29 | 只看该作者 Only view this author
如果你们有条件的话,还是直接拿不同构象做分子对接更能说明问题。单独条件下稳定的构象不代表它结合蛋白质之后稳定的构象不变。

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 楼主 Author| 发表于 Post on 2025-2-15 21:07:42 | 只看该作者 Only view this author
本帖最后由 LavenDell 于 2025-2-15 21:20 编辑
tonganlhy 发表于 2025-2-14 14:23
打开out或者log文件,搜Thermochemistry那部分。你可以在低级别下优化,然后高级别算单点,最后把低级别 ...

老师您好!

对于上述四个结构,我分别对其进行了同样的以下操作:

首先在b3lyp/6-31g*级别下进行了结构优化,得到了优化后的结构,包含其中的Thermal correction to Gibbs Free Energy。

之后提取出优化后结构最后一帧,对其在M06-2X/TZVP级别下进行了单点能计算,得到了SCF Done。

之后将两者相加得到总自由能。

最后将构型翻转前后的结构(比如结构3和结构4)总自由能做差值。

最终得到以下结果:
结构1和结构2之间总自由能差绝对值为:0.526788785428kcal/mol
结构3和结构4之间总自由能差绝对值为:1.66855898118kcal/mol

因为3和4之间差值比1和2之间差值绝对值大,所以可以说明猜测理论正确,请问这样合理吗?单位我按照之前for_you老师分享的文献当中图例换算成kcal/mol了,请问这样可以吗?请老师指教!

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