如何用mmpbsa方法计算蛋白不同构象的自由能而不是蛋白配体的结合能？

二次元phy宅鸮 · 发表于 Post on 2023-12-30 21:20:57

大家好，我最近在用gromacs模拟蛋白不同构象的动力学问题，需要比较两个构象的自由能，但是用增强采样方法对我这个体系有些困难。因为只是想定性比较一下构象间自由能大小，所以想用mmpbsa方法。但是看到目前大部分方法都是面对计算蛋白配体结合能问题的，甚至gmx_mmpbsa都不支持计算单个蛋白的自由能问题（[Basic question] Using gmx_MMPBSA is it possible to single protein energy calculation ? (google.com)）。
目前的思路是把gmx的文件转为amber，用amber的MMPBSA.py（因为看到有相关文献用这个脚本做我这个问题），但是具体细节比如mmpbsa.in文件的配置不太熟悉，所以想请教一下大家。

ZetaFunction · 发表于 Post on 2023-12-31 02:31:02

MMPBSA从原理上就不合适计算自由能单点，而且自由能的单点数值也没有实际意义，自由能的变化才有意义。想要用分转子动力学手段对比不同构象的自由能变化，手段有很多，无参照的有副本交换、高斯加速，有参照的有Meta MD、拉伸动力学、伞形采样......。直接通过轨迹当然也可以计算自由能，但是误差特别大，基本没有什么实际意义。

二次元phy宅鸮 · 发表于 Post on 2023-12-31 09:54:20

ZetaFunction 发表于 2023-12-31 02:31
MMPBSA从原理上就不合适计算自由能单点，而且自由能的单点数值也没有实际意义，自由能的变化才有意义。想要 ...

感谢回复。您说的很对，单点自由能没太大意义。但是我的理解是mmpbsa原理上就是对比两个构象的自由能大小而不是计算单点自由能。它计算结合能本质也就是对比bonded态和unbonded态两个构象的自由能大小。当然对于构象间自由能计算用您说的增强采样方法是最好的，但是我的体系做起来有点复杂，所以暂时没有考虑

sobereva · 发表于 Post on 2023-12-31 10:47:06

MMPBSA这个方法原本目的就是算结合自由能用的
你这种目的情况，是基于分子力场得到两个构象的真空下的内能之差（由于温度相同、动能相同，故等于力场下算的势能之差），再用PBSA模型得到两个构象下的溶解自由能之差。这样在忽略熵效应的情况下，这两部分一加就是溶剂环境下两个构象自由能之差。实际计算时不要光拿两个构象的单个结构算，而是取处于两个不同构象的一段轨迹的平均值来算以考虑动力学采样效应。这样也可以叫MMPBSA，但不是一般意义上MMPBSA

二次元phy宅鸮 · 发表于 Post on 2023-12-31 12:15:41

sobereva 发表于 2023-12-31 10:47
MMPBSA这个方法原本目的就是算结合自由能用的
你这种目的情况，是基于分子力场得到两个构象的真空下的内能 ...

感谢sob老师的回复！MMPBSA.py的论文(https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/CT300418H)就是按照您的思路计算两个构象间自由能差的。但是我没找到具体用MMPBSA.py实现这个思路的参数教程，我再仔细研究一下吧

二次元phy宅鸮 · 发表于 Post on 2024-1-3 16:07:48

在此记录一下此问题的解决方法：MMPBSA.py 或gmx_mmpbsa都有支持stability的计算，就是只提供复合体(需要计算的蛋白A或B构象)的信息，分别对A和B构象进行一次计算就可以获得每个构象的Ggas和Gsolv，作差即可。当然精度比不上增强采样方法，条件允许最好还是同时对A和B采样计算自由能差。

jackshoulder · 发表于 Post on 2024-1-3 16:12:39

二次元phy宅鸮发表于 2024-1-3 16:07
在此记录一下此问题的解决方法：MMPBSA.py 或gmx_mmpbsa都有支持stability的计算，就是只提供复合体(需要计 ...

其实你可以试试gmx_MMPBSA这个软件包，比mmpbsa这个包（李老师的脚本），并行化高很多，计算速度至少是这个脚本的10倍以上。并且，gmx_MMPBSA这个软件包在算结合自由能的时候，可以直接就算受体和配体单独的自由能，可以直接比较。

二次元phy宅鸮 · 发表于 Post on 2024-1-3 16:33:18

jackshoulder 发表于 2024-1-3 16:12
其实你可以试试gmx_MMPBSA这个软件包，比mmpbsa这个包（李老师的脚本），并行化高很多，计算速度至少是这 ...

哦不好意思，我忘记大写了，我指的就是gmx_MMPBSA这个包，您说得对，这个工具计算速度很快功能也很全。不过可能是因为我的系统里有糖用了glycam力场，gmx_MMPBSA用parmed转为amber力场的时候所有的1-4作用都没显示，不确定是否有问题。最后我的处理方案是用cpptraj把gmx的xtc轨迹转为mdcrd然后做amber的拓扑用MMPBSA.py.MPI计算的，速度也可以（本身gmx_MMPBSA也是基于MMPBSA.py的）。感谢您的回复！

hanfeng · 发表于 Post on 2024-9-26 16:16:30

二次元phy宅鸮发表于 2024-1-3 16:07
在此记录一下此问题的解决方法：MMPBSA.py 或gmx_mmpbsa都有支持stability的计算，就是只提供复合体(需要计 ...

这样的方式能做残基能量分解吗？我想在也是只想分析蛋白这一个对象（而不是蛋白-配体复合物），而且还想对比这个蛋白在两种构象下那些氨基酸的能量贡献差异较大。

Loading0760 · 发表于 Post on 2024-9-26 16:27:21

hanfeng 发表于 2024-9-26 16:16
这样的方式能做残基能量分解吗？我想在也是只想分析蛋白这一个对象（而不是蛋白-配体复合物），而且还想 ...

你是要分析纯蛋白吗? 纯蛋白用不了gmx_MMPBSA.

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[GROMACS] 如何用mmpbsa方法计算蛋白不同构象的自由能而不是蛋白配体的结合能？