请问大家用GROMACS模拟[膜-蛋白-配体]体系都是怎么构建分子力场的？

Eva_Winter · 发表于 Post on 2021-4-2 10:37:27

我想建立一个含有双层膜、蛋白以及配体的模拟体系，但是一直没找到合适的力场组合。我有两个思路，一个是基于Charmm力场，一个是基于Amber力场。下面我说一下各自的问题，请教下大家都是怎么解决的。

1. 比如用Charmm-GUI构建完膜-蛋白体系，那自然磷脂膜和蛋白的力场文件都具备了。然后配体的话我尝试了用SwissParam或者CGenFF来生成拓扑文件，两者的拓扑结果都可以与Charmm力场兼容。问题在于SwissParam太粗糙，然后CgenFF产生的配体电荷误差又太大，显示charge penalty非常大。我没有信心，用这两种方法产生配体拓扑，感觉计算结果会被质疑。

2. 第二个就是比较受到推崇的方法，即用acpype.py产生配体的拓扑文件，它可以与Amber力场兼容。另外配体电荷还可以替换为更精确的RESP或者RESP2电荷。蛋白直接用Amber力场就可以。主要问题在于磷脂的力场怎么处理。我看到的很多的算例都是考虑的不含膜的蛋白-配体体系，搜了很久也找不到同时包含磷脂膜的方法。因为之前培训的时候说了lipid17和Stockholm lipids都兼容Amber力场，所以我就试了这两种方法，但是在模拟的时候两者都会报一串这样的warnings：WARNING 1 [file forcefield.itp, line 1]: Too few parameters on line (source file /.../src/gromacs/gmxpreprocess/toppush.cpp, line 290)。这样的warning不知道会不会影响到最后的结果啊。我已经实在不知道怎么办了，折腾了许久，特来请教各位有经验的前辈，恳请指教，非常感谢！

另外一个小问题就是，大家构建研究蛋白-配体的时候都不加磷脂膜的吗？我想要加磷脂膜的原因一个是与实际相符合，另一个是让磷脂可以支撑蛋白结构，我怕蛋白位置变动太大，影响了配体小分子在蛋白内部的相对位置。如果不加双层膜的话，需要稍微固定一下蛋白的一些原子吗（我所研究的内容要求不能固定配体附近的氨基酸）？

Acee · 发表于 Post on 2022-4-21 09:54:17

就算cgenff给出的penalty不是很里，也可以结合vmd里面的ffTK进行优化。不过也比较麻烦，能不用cgenff还是不要用

Acee · 发表于 Post on 2022-4-21 09:51:26

蛋白，磷脂用charmm-gui做，生成amber力场下的gmx格式文件就行。小分子的话，结合Gaussian，sobtop和multiwfn就能够完美参数化。

HZW · 发表于 Post on 2022-4-20 18:48:28

可以试试Charmm-GUI，但是可能需要梯子。

UTM · 发表于 Post on 2022-4-20 17:23:23

Eva_Winter 发表于 2021-4-6 09:35
谢谢sob老师，果然还是拓扑文件的问题之前我注意到ATB产生配体的拓扑文件[atomtypes]里面用的是bond_ ...

你好，我想请问一下，我也出现了warnings：WARNING 1 [file forcefield.itp, line 1]: Too few parameters on line (source file /.../src/gromacs/gmxpreprocess/toppush.cpp, line xxx)这样的错误，但是它给出的toppush.cpp目录在我的电脑里不存在，请问你是在gmx中给出的目录里找到toppush.cpp文件的吗？这个文件是记载错误原因的吗？

k64_cc · 发表于 Post on 2021-4-7 17:24:36

本帖最后由 k64_cc 于 2021-4-7 17:30 编辑

Eva_Winter 发表于 2021-4-6 12:25
恩，charmm很省事，但是用charmm主要的问题在于CGenFF/Swissparam产生的配体拓扑文件不理想

不过CGenF ...

你是怕charge penalty不准吗？

CGenFF的结果用起来其实害行，少见特别不科学的结果。我记得也有看过文章做过CGenFF+RESP，可以查一下。小分子也可以用FFTK之类的工具做fine-tune，能调过来的。

Eva_Winter · 发表于 Post on 2021-4-7 13:20:34

sobereva 发表于 2021-4-6 20:56
官网上的Slipids_2020.tar.gz包里把gro文件和itp文件都给了，先把纯膜的跑跑。
加上其它部分后有问题明显 ...

嗯嗯，谢谢卢老师

sobereva · 发表于 Post on 2021-4-6 20:56:49

官网上的Slipids_2020.tar.gz包里把gro文件和itp文件都给了，先把纯膜的跑跑。
加上其它部分后有问题明显就是拓扑文件写的问题，把拓扑文件逻辑搞清楚自然就知道是怎么回事

Eva_Winter · 发表于 Post on 2021-4-6 12:25:34

k64_cc 发表于 2021-4-6 11:34
GROMACS目前对GROMOS的支持其实不太友善，在可预期的未来应该会更加不友善下去。

用CHARMM吧，省事。

恩，charmm很省事，但是用charmm主要的问题在于CGenFF/Swissparam产生的配体拓扑文件不理想

不过CGenFF有的时候penalty也很小，可以用

k64_cc · 发表于 Post on 2021-4-6 11:34:03

GROMACS目前对GROMOS的支持其实不太友善，在可预期的未来应该会更加不友善下去。

用CHARMM吧，省事。

Eva_Winter · 发表于 Post on 2021-4-6 09:35:37

sobereva 发表于 2021-4-3 16:13
为什么不考虑GROMOS（蛋白）+ATB（配体）+Kukol（磷脂）？GROMOS+Kukol都是我在北京科音分子动力学与GROMAC ...

谢谢sob老师，果然还是拓扑文件的问题

之前我注意到ATB产生配体的拓扑文件[atomtypes]里面用的是bond_type，而amber力场里面是at.num,然后查toppush.cpp文件里写的
*Field 1 (optional) is the bonded type (string)
* Field 2 (optional) is the atomic number (int)
我还以为bond_type和at.num都可以呢，怪我自己，现在都调整成at.num后，把磷脂和配体的[atomtypes]都并入到amber力场的ffnonbonded.itp，问题总算解决了。

Eva_Winter · 发表于 Post on 2021-4-6 08:29:42

sobereva 发表于 2021-4-3 16:13
为什么不考虑GROMOS（蛋白）+ATB（配体）+Kukol（磷脂）？GROMOS+Kukol都是我在北京科音分子动力学与GROMAC ...

非常感谢sob老师，因为后续要计算蛋白和配体之间的结合能，蛋白还是最好用全原子的吧？
另外我后期还要考虑给体系引入一个很高频率的电场，氢原子的振动也会考虑进去，所以全原子力场应该不太适合我这个场景。

之前检查过，拓扑文件的参数看着都是一样的，没觉得哪里不同，我再仔细检查检查吧，应该还是有我没注意到的地方

我之前用charmm(膜、蛋白)+swissparam（配体）粗糙模拟过带磷脂膜和不带的情况，两者得到的结合能结果差距比较大，大概在100kJ/mol作用，所以磷脂膜还是必须要加上了。

sobereva · 发表于 Post on 2021-4-3 16:13:54

为什么不考虑GROMOS（蛋白）+ATB（配体）+Kukol（磷脂）？GROMOS+Kukol都是我在北京科音分子动力学与GROMACS培训班上演示过怎么算蛋白+磷脂的
用联合原子力场模拟磷脂膜体系比全原子力场能节约大量时间

你提示的那个warning是因为拓扑文件没有按照gmx的要求写，缺参数，仔细对照手册看每个字段都应该定义什么

原理上考虑磷脂膜最好，省得审稿人质疑。如果预期磷脂对蛋白结构、与小分子作用影响甚微，当单个蛋白来跑也不是一定不可以

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