N底物不变成N负离子可以直接进攻SAM的甲基，进行甲基转移吗？已优化出过渡态

zep

各位老师，我查阅SAM甲基转移酶相关文献后，初步推测含N底物先脱氢形成氮负离子进攻SAM的甲基碳转移甲基，如图左边机理，已经找到第一步的过渡态，第二步N负离子搜索过渡态的过程中，发现COOH的氢总是会回到N负离子上形成原来的底物，并且还找到了底物N原子不需要脱氢直接进攻甲基碳的过渡态，大致机理如右图，不知道第二种机理合理吗？请各位老师指教

2025年1月22日11:26:13  进一步补充了底物结构N是在环上，整个底物非常大，R为剩余的苯环以及杂环，在结构中COO-  和NH距离大概3.4埃左右形成了氢键。此外还有一组氨酸在附近但是δ位置N原子距离NH超过7埃

zep

wzkchem5 发表于 2025-1-22 17:42
（1）可以认为是这样的
（2）理论上是的，但是要考虑到脱氢可能是能量单调上升的过程，如果找不到过渡态 ...

好的感谢王老师的回答，受益良多，"考虑到脱氢可能是能量单调上升的过程，如果找不到过渡态不要硬找",这句话也解决了一个计算小白之前的有关脱氢的一些研究问题的疑问，因为此前在文献也看到一些单独脱氢过程的能量上升，并没有过渡态。
再次感谢

wzkchem5

zep 发表于 2025-1-22 04:38
首先谢谢王老师的答疑，我也认真了解了Pka的有关知识，同时进一步在原帖补充了底物结构，N是在环上，整个 ...

（1）可以认为是这样的
（2）理论上是的，但是要考虑到脱氢可能是能量单调上升的过程，如果找不到过渡态不要硬找

zep

wzkchem5 发表于 2025-1-22 04:34
如果R是烷基的话，不应该脱质子。原因是（1）胺的pKa很高，35以上，而羧酸只有4~5（水溶液）或十几（DMSO溶 ...

首先谢谢王老师的答疑，我也认真了解了Pka的有关知识，同时进一步在原帖补充了底物结构，N是在环上，整个底物非常大，R为剩余的苯环以及杂环，在结构中COO-  和NH距离大概3.4埃左右形成了氢键。此外还有一组氨酸在附近但是δ位置N原子距离NH超过7埃。
其次想进一步问一下老师验证一下我的想法，①虽然组氨酸夺取质子能力比谷氨酸强，但是距离7埃多并且羧基已经与底物NH形成氢键，所以COO-夺取质子更合理，②如果想验证是HN 直接进攻SAM还是脱氢后进攻是不是需要比较脱氢与直接进攻的过渡态能垒，低的更合理呢

wzkchem5

如果R是烷基的话，不应该脱质子。原因是（1）胺的pKa很高，35以上，而羧酸只有4~5（水溶液）或十几（DMSO溶液），所以羧酸根拔不动胺的氢；（2）SAM的亲电性很强，比一般的卤代烷还要强，而众所周知胺是可以不经脱质子直接进攻卤代烷的，所以也可以不经过脱质子进攻SAM。
但是仍然不排除羧酸根通过和H-N形成氢键来催化反应