如何寻找二硫键交换过渡态

liuxdhs

最近在找二硫键交换的过渡态，但一直没有找到恰当的，想请教一下各位老师们。

实验上出现了一些现象，以下是实验条件与方式。
所有反应均在110摄氏度下进行，氮气氛围，溶剂为甲苯，使用的是两种不一样的催化剂，一个是NH2-PF6，一个是KPF6，主要考察二级铵盐起到的作用。
使用两种不一样的分子，一个是二硫接着烷基链，一个是二硫接着苯环，便于核磁观测交换。
目前结果是NH2-PF6发生了反应，KPF6的情况没有发生反应。

同时也做了其他对照实验，但是比较难解释

NH2-Cl，抗衡阴离子换成了Cl，也能发生反应。
NH2-PF6，NH2-Cl，KPF6作为催化剂下，溶剂换成正丁醇，所有条件都能发生反应。

前期已经通过柔性扫描等方式寻找，一开始的猜想是S拔掉二级铵盐的H，产生S负，再去进攻另一个二硫键产生交换的行为，但此种情况没有找到过渡态。
（两篇做开环聚合的文献也报道过此种反应方式；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202215329；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 27788−27799 但后面这篇是有碱去稳定开环后的S）

以下计算级别是xtb2，使用甲苯隐式溶剂，采用的是orca中neb方式，图1与图2是开始与结束的状态，图3是neb_final_interp的数据，判断并不是一个基元反应。请问这种情况的过渡态如何寻找呢？

ArchieMiao

我是说游离的NHR1R2中的N去攻击S-S，而不是质子转移到S-S。我做了不少计算，质子转移的情况基本可以被否定。  后面我做了一些计算，发现PF6-基本没有可能发生反应，应该是其电荷过于平均了。你的实验不好理解的地方是正丁醇中KF6作为催化剂都可以发生反应，估计在高温下发生了少量醇解，产生了游离的F-

liuxdhs

ArchieMiao 发表于 2025-10-31 19:41
他们的计算重复不出来，连计算方法和基组都不给，没有一点计算细节。能垒说是3kcal/mol，感觉不靠谱。我用b ...

”实验中采用R1R2NH2+ ,估计会有一些游离的NHR1R2，它可以进攻S-S“
想请问一下这句话什么意思呢，也是一个质子转移的过程吗？NHR1R2中的H转移到S上致使断键？

另外如果阴离子进攻S-S的情况，那PF6-是抗衡阴离子的情况下，就是PF6-去进攻S-S？

之前看过一点，如果是Cl-，比较容易形成HCl，会致使这个断键，所以不以Cl作为参考。

ArchieMiao

他们的计算重复不出来，连计算方法和基组都不给，没有一点计算细节。能垒说是3kcal/mol，感觉不靠谱。我用b3lyp+色散和m062x测试后觉得他们提出的机理是错误的，感觉阴离子去攻击S-S是更为合理的。  你的实验中采用R1R2NH2+ ,估计会有一些游离的NHR1R2，它可以进攻S-S

玉米猫

liuxdhs 发表于 2025-10-31 09:02
这篇文献我们一开始就关注到了。这篇文献直接是质子化的方式，计算出过渡态。我是通过柔性扫描，逐渐缩短 ...

还有个可能的原因，gfn-xtb不支持自由基计算。在这个体系里，如果正常是自由基反应的话，xtb会以离子形式计算，导致跟实际不符。

而且质子转移反应本身很多是没有过渡态的，更多的是分两步，先质子化，再断键。

liuxdhs

玉米猫 发表于 2025-10-31 08:17
从现在的结果来看，会不会是酸催化的？铵盐可以解离成胺和酸。换了正丁醇后，KPF6的六氟磷酸根少量醇解， ...

这篇文献我们一开始就关注到了。这篇文献直接是质子化的方式，计算出过渡态。我是通过柔性扫描，逐渐缩短二级铵盐上的H与S的距离，但没有发现那个转变的点。

玉米猫

liuxdhs 发表于 2025-10-29 18:53
你好。以下是实验条件与方式。
所有反应均在110摄氏度下进行，氮气氛围，溶剂为甲苯，使用的是两种不一 ...

从现在的结果来看，会不会是酸催化的？铵盐可以解离成胺和酸。换了正丁醇后，KPF6的六氟磷酸根少量醇解，放出氢氟酸？

这篇文献就报道了酸催化的二硫键交换反应，里面还用到了你体系里的NH2-PF6：      https://doi.org/10.1002/anie.202215329

liuxdhs

Uus/pMeC6H4-/キ 发表于 2025-10-30 14:15
我觉得或许可以试试把亲核性更弱的non-coordinating anion来排除PF6-影响的可能（虽然暂时没找到文献，但 ...

感谢您的建议，我也继续看一下。

liuxdhs

ArchieMiao 发表于 2025-10-30 16:28
还有就是你的催化剂是怎么配制的，加了多少？ 体系中是不是存在一定量游离的NHR1R2

是的，起到作用是这个分子[CH3CH2-NH2-CH2-Ph]-PF6，这个分子是加了0.5eq，其他两个分子都是1eq

ArchieMiao

还有就是你的催化剂是怎么配制的，加了多少？ 体系中是不是存在一定量游离的NHR1R2

ArchieMiao

和你确认一下，你说的NH2-PF6到底是什么， 是你在图中画的那个分子吗？就是[CH3CH2-NH2-CH2-Ph]-PF6，还是说就是NH2基团和PF6基团的组合，你一定要说清楚

Uus/pMeC6H4-/キ

liuxdhs 发表于 2025-10-30 13:38
好的，谢谢。这个体系中，其实最感兴趣的还是NH2-PF6对于二硫键交换的作用。按照您的说法，可能是PF6对于 ...

我觉得或许可以试试把亲核性更弱的non-coordinating anion来排除PF6-影响的可能（虽然暂时没找到文献，但是Cl-的亲核性并非弱得可忽略的），以及把二级铵盐换成“零级”铵盐NH4PF6排除胺氧化产生自由基的可能。

顺便说一句，有一篇老文献J. Chem. Theory Comput. 2014, 10, 11, 4842–4856做thiol-disulfide exchange反应的benchmark，但看到那一堆加极化加弥散的Pople基组和小众的泛函又觉得参考价值有待商榷。该文献是Bickelhaupt的综述Nucleophilic Substitution (SN2): Dependence on Nucleophile, Leaving Group, Central Atom, Substituents, and Solvent里引用的。

liuxdhs

ArchieMiao 发表于 2025-10-30 11:26
做了初步的计算，Cl- 攻击S-S，将其打断，然后含 S-（阴离子） 的基团去攻击另一个S-S，最后新的含S-的基团 ...

好的，谢谢。这个体系中，其实最感兴趣的还是NH2-PF6对于二硫键交换的作用。按照您的说法，可能是PF6对于S-S的作用，而非NH2起到作用？

ArchieMiao

做了初步的计算，Cl- 攻击S-S，将其打断，然后含 S-（阴离子） 的基团去攻击另一个S-S，最后新的含S-的基团将Cl-取代，实现交换。PF6-的没有做，感觉TS不好找。在正丁醇下，KPF6解离为K+和PF6-，可以催化。而在toluene中，它们是结合的，因此，没有催化功能。 这是一个猜测，也许存在其他的机理

liuxdhs

ArchieMiao 发表于 2025-10-29 12:59
最好把能反应的条件和不能反应的条件都说一下，还有反应是固体还是溶液下进行的呢？ 根据你之前给的信息， ...

你好。以下是实验条件与方式。
所有反应均在110摄氏度下进行，氮气氛围，溶剂为甲苯，使用的是两种不一样的催化剂，一个是NH2-PF6，一个是KPF6，主要考察二级铵盐起到的作用。
使用两种不一样的分子，一个是二硫接着烷基链，一个是二硫接着苯环，便于核磁观测交换。
目前结果是NH2-PF6发生了反应，KPF6的情况没有发生反应。

同时也做了其他对照实验，但是比较难解释

NH2-Cl，抗衡阴离子换成了Cl，也能发生反应。
NH2-PF6，NH2-Cl，KPF6作为催化剂下，溶剂换成正丁醇，所有条件都能发生反应。