蛋白折叠全过程模拟出来的结构与NMR测得的结构相差太大

chenbq18

请教各位老师，我们组选择了一个36个氨基酸的多肽链，作为模式分子探究全过程折叠问题。
我在leap中构建好了这个直线型的肽链（没有任何结构，也没有指定二硫键），然后，跑常规MD，经过min,heat,equil过程，在325K的温度下，跑了1200ns，看了不同时间的结构，与实验测定的结构align，rmsd都是在8 9左右。目前看来，单纯增加时间，折叠的结果不是更好。想请教，还有什么办法能够模拟出整个过程折叠构象变化吗
MD过程参考了Amber tutorials B3(http://ambermd.org/tutorialsbasic/tutorial3/section3.htm)


这问题卡了两三周了，希望各位大神指点一下，万分感谢

wzkchem5

用alphafold试一下。。。可能你跑1200ns得到的是亚稳态，之后还有毫秒级的什么构象转变过程

柠檬好酸

1。你用的什么力场啊，如果是amber，你有用最新的吗？
2。你想用常规分子动力学方法模拟出折叠过程应该是不可能的，折叠过程的能垒应该已经超过几KT这个能量范围了。建议尝试复制交换分子动力学，或者meta dynamics。
3。你先看看别人论文是怎么跑模拟的吧。

chenbq18

柠檬好酸 发表于 2021-9-2 15:43
1。你用的什么力场啊，如果是amber，你有用最新的吗？
2。你想用常规分子动力学方法模拟出折叠过程应该是 ...

1、amber ff14SB力场
2、感觉主要是肽链柔性太大，倒不是采样问题
3、文献看了不少，都没有可以参考的

chenbq18

wzkchem5 发表于 2021-9-2 15:08
用alphafold试一下。。。可能你跑1200ns得到的是亚稳态，之后还有毫秒级的什么构象转变过程

1.alphafold能得到整个折叠过程中的结构变化吗？
2.MD的时间增加到us会好一些吗？

柠檬好酸

chenbq18 发表于 2021-9-2 16:48
1、amber ff14SB力场
2、感觉主要是肽链柔性太大，倒不是采样问题
3、文献看了不少，都没有可以参考的

那该螺旋和贝塔- sheet的区域都呈现出来了吗？如果是loop部分不迭合，感觉问题也不大。

wei

1.试试增强采样的方案，看能不能跳出亚稳态 2.增加时间应该意义不大

k64_cc

chenbq18 发表于 2021-9-2 16:48
1、amber ff14SB力场
2、感觉主要是肽链柔性太大，倒不是采样问题
3、文献看了不少，都没有可以参考的

柔性大，构象空间复杂，带来采样问题。一个意思。

chenbq18

柠檬好酸 发表于 2021-9-2 17:56
那该螺旋和贝塔- sheet的区域都呈现出来了吗？如果是loop部分不迭合，感觉问题也不大。

形成了一个helix，不过和实验NMR结果完全对不上。形成的二级结构都是混乱的。所以很愁人

chenbq18

k64_cc 发表于 2021-9-2 20:19
柔性大，构象空间复杂，带来采样问题。一个意思。

是用副本交换还是伞形采样比较好呢 多谢

k64_cc

chenbq18 发表于 2021-9-3 09:02
是用副本交换还是伞形采样比较好呢 多谢

建议考虑不需要CV的方法，例如GAMD和ITS。

八月的雨季

常规动力学模拟很难反应蛋白折叠过程

喵星大佬

蛋白折叠完整过程怎么也得到毫秒级吧。。。。。
可以反复退火来跳出亚稳态

LiuSX

用alphafold2建模试一下？