【科学进展评论】水分子的色散作用对蛋白质构象分布的影响

ChemiAndy · 发表于 Post on 2015-6-1 12:34:05

本帖最后由 ChemiAndy 于 2015-6-1 14:44 编辑

知乎上有一篇牛逼哄哄的帖子，说的是建造Anton的D.E. Shaw的屌丝逆袭故事，大意是不到30岁就混到教授的Shaw不甘于在实验室做模拟，跑到基金市场做自动炒股软件赚了41亿美金，发财后醉心于科研，砸钱造Aton搞分子模拟的故事。因为这个Anton把很多计算直接固化成硬件，所以计算效率比常见CPU的效率高4个数量级，能够轻松在毫秒级别模拟蛋白质的构象动力学，因此常常在Nature, Science上灌水。链接：计算化学领域中有哪些技术可以被称为是当前的黑科技？

这个故事看的很多人心潮澎湃，慨叹大丈夫当如是也。这个高大上故事可以给国内的土豪、王思聪们讲一讲，说不定也给坛子里的屌丝们砸点钱玩一玩。

不过我不是来励志的，今天看到D. E Shaw组最近发的一篇论文，觉得很有意思，给分子模拟研究者提供一个体会分子模拟准确性局限性的案例和视角。

他们这篇论文说的是蛋白质模拟中水分子的色散作用的重要性。首先呢，蛋白质在生理状态下可能是局部或者完全呈非折叠的散乱状态。但是，在真实溶液中，蛋白质的各种散乱状态是完全随机的，对此均匀构象系综，你没法隔离出来一个单域构象去测量，很是捉急。不过不要紧，我们有分子模拟大法：搭个盒子，装进去蛋白质，加上几万个TIP3P的水分子，丢到逆天的Anton上，分分钟把可及状态跑给你看。可是，跟实验的估计一对比，发现个问题。咋啦？他们发现模拟跑出来的构象，大都皱成一团，而实验明明能够测到大概率的伸展结构，即模拟得到的肽链的回转半径远小于NMR、FRET或小角散射等技术测得的回转半径。哪里出了问题呢？他们认为是水分子的模型出了问题。确切地说，他们认为现有的水分子模型明显低估了色散作用。而这个色散作用对于把肽链展开有很大贡献。为了证明这一点，他们结合高等级的量子化学计算，给TIP4P水分子模型增加了一个额外的色散校正项，弄了个TIP4P-D的水分子模型，然后重新跑模拟。这一下，得到的结果与实验测量的结果的一致性大大增强。见下图：

上图显示了加不加色散校正得到蛋白质构象的差异，右边明显比左边的回转半径要大。上面的红线代表水分子模型的色散误差，是个高斯型曲线。这是怎么回事呢？因为色散作用的误差不是简单的搭一个水分子和一个氨基酸的dimer，然后分别用量子化学和力场计算作用能进行比较那么简单。首先氨基酸基团有很多，每个水-官能团dimer都有多个不同构象，你计算它们的色散作用的话，有时候误差大，有时候误差小，这就得到一个分布。而图中的绿线就是两个水分子dimer之间的色散作用的误差。这个就是个单一的值，因为只考虑呈一个氢键的最低能构象。上面的图展示了校正前后的误差分布，可见加校正后，整体误差明显减小，即更接近0线。

Ref：Stefano Piana *†, Alexander G. Donchev †, Paul Robustelli †, and David E. Shaw *†‡，Water Dispersion Interactions Strongly Influence Simulated Structural Properties of Disordered Protein States， JPC B, 2015, 119, 5113-5123

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补充：TIP4P-D性能验证结果

sobereva · 发表于 Post on 2015-6-1 14:00:00

暂时没时间仔细读文章，但怀疑TIP4P-D的普适性有多强。
虽然模拟蛋白更合理了，但毕竟参数可调的自由度终究很有限，至少模拟水的性质估计肯定逊于TIP4P2005

ChemiAndy · 发表于 Post on 2015-6-1 14:49:13

补充了性能验证的结果表格。总体上跟TIP4P/2005接近。热容、扩散系数略差了点，但表面张力和介电常数略有提高。

xiaowu759 · 发表于 Post on 2015-6-1 15:49:03

本帖最后由 xiaowu759 于 2015-6-1 15:52 编辑

很有趣的故事，谢谢分享！不过有个疑问：得到的构型为什么不与原始的TIP4P水比较呢？

sobereva · 发表于 Post on 2015-6-1 16:00:53

ChemiAndy 发表于 2015-6-1 14:49
补充了性能验证的结果表格。总体上跟TIP4P/2005接近。热容、扩散系数略差了点，但表面张力和介电常数略有提 ...

这个模拟数据够鬼的，按照J. Chem. Phys. 126, 154707 (2007)，TIP4P2005在300K表面张力是69.3，和实验很接近。这篇文章竟然只有63.3，而TIP4P-D却和实验惊人地吻合。可能是模拟参数设定问题导致数值偏低（我发现cutoff小得偏小的话会导致偏低），反过来讲，如果设得合理的话，TIP4P-D模拟表面张力相对于实验值的偏差应该比TIP4P2005大得多。

ChemiAndy · 发表于 Post on 2015-6-1 16:20:51

sobereva 发表于 2015-6-1 16:00
这个模拟数据够鬼的，按照J. Chem. Phys. 126, 154707 (2007)，TIP4P2005在300K表面张力是69.3，和实验很 ...

报告Shaw老大，你的博士后骗你的钱

bay618 · 发表于 Post on 2015-6-4 21:55:35

sobereva 发表于 2015-6-1 16:00
这个模拟数据够鬼的，按照J. Chem. Phys. 126, 154707 (2007)，TIP4P2005在300K表面张力是69.3，和实验很 ...

不只是tip4p2005, 除了这个tip4p-d 其他模型都比jcp2007的数据小了5个单位左右, 其他数据比如密度也不一样. 但也想不出什么原因.

夏夜晚风 · 发表于 Post on 2015-6-24 12:30:25

楼主翻译有误，不是均匀构象系综，原文是 heterogeneous ensemble of conformations rather
than a single dominant conformation。

ChemiAndy · 发表于 Post on 2015-6-27 02:33:35

谢谢指正。这里的翻译的确不准确。

喵星大佬 · 发表于 Post on 2021-7-16 11:54:33

他们好像是用的Desmond跑的吧，Anton有那么猛么，看他们模拟的体系大小和时间简直就离谱，不知道岛国的GENESIS+FUGAKU跟他们有没有的一拼

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