含有辅因子/辅酶的蛋白如何建模并获取适当的力场参数？

youknowdcf

各位老师同学好，有一个问题一直困扰我很久了，希望能够各位模拟高手帮忙解惑。对于某些蛋白，比如过氧化氢酶CAT、细胞色素c等特殊蛋白质，它们的pdb结构文件中是含有一些辅因子或辅酶的，比如血红素、NADPH等。对于这种辅因子，它们总是以各种形式与蛋白中特定的氨基酸残基形成相互作用来维持结合，但这种辅因子建模和力场的建立目前我没有找到一个合理的方式。
由于结晶出来的pdb中是不含有H原子的，因此我先前采用的方式是，从pdb文件中截取出这部分辅因子，然后给其加氢，从文献中获取力场参数，把加氢后的辅因子坐标粘贴回去，这样我认为是比较合理的。
但是有些辅因子，没有现成的文献力场参数，我便采用了sob老师推荐的，使用gaussian计算opt+freq，并通过sobtop获取力场参数。这里出现了一些问题，结构优化后，辅因子的构型是发生了一些改变的，所以我认为获取到的力场与优化后的构型是耦合的，和我的初始构型并不耦合，但是为了保持和特定氨基酸残基的相互作用，我又不得不使用初始构型进行模拟，这时候力场和模型的处理方式是怎样的呢？同时还会有一些问题，辅因子在特定生理条件下，某些基团如NADPH磷酸根上的-OH发生去质子化，这时候使用gaussian计算较难收敛，有没有什么好的解决方式呢？
请各位老师帮忙解惑，谢谢！

Huschein

含金属就用amber的MCPB.py 不含金属就antechamber

sobereva

“结构优化后，辅因子的构型是发生了一些改变的” 这种描述太不确切。变化多大、初始结构是否合理、用的计算设置如何等等，全都没说。“较难收敛”也没说清楚，SCF不收敛还是几何优化不收敛，输入文件也没给，溶剂模型怎么考虑的也没提。

PS：没必要用antechamber，这个能干的sobtop都能干。有金属的情况sobtop照样能干

youknowdcf

sobereva 发表于 2024-11-3 23:47
“结构优化后，辅因子的构型是发生了一些改变的” 这种描述太不确切。变化多大、初始结构是否合理、用的计 ...

谢谢老师，我最后考虑的是使用gaussian单独计算了单点和freq，没进行额外的结构优化，获取resp电荷和键力常数信息，然后用sobtop生成的gaff力场（缺失的用mSeminario补充），目前测试着还算正常，准备先跑个10 ns看看怎么样。结构优化主要是会发生一些扭转，这种情况下我不知道怎么把这个配体的结构还原回我的蛋白复合物中，自己摆放的话感觉非常随意，而且也不符合形成配位/氢键作用的实际情况。收敛那个是scf不收敛，起初考虑了溶剂化模型，用的级别是b3lyp-6-311g**,按您那个促进收敛的教程试了试，没能成功。我怀疑是去掉四个质子使得净电荷量为-4导致，因为我之前补上这个四个H是可以收敛的，去掉四个质子的失败gjf和log文件在楼下提供了，谢谢。

youknowdcf

sobereva 发表于 2024-11-3 23:47
“结构优化后，辅因子的构型是发生了一些改变的” 这种描述太不确切。变化多大、初始结构是否合理、用的计 ...

gjf及log

youknowdcf

youknowdcf 发表于 2024-11-4 11:08
gjf及log

按照http://sobereva.com/61中的教程，改了一些词条，并且降低了计算精度，去掉了溶剂化模型，也没收敛。

youknowdcf

Huschein 发表于 2024-11-3 21:02
含金属就用amber的MCPB.py 不含金属就antechamber

谢谢，以前使用过antechamber，但感觉比sobtop要复杂些，而且我主要使用的模拟软件是gromacs，还要再用parmed多转化一步，就放下了。有时间我再去学习一下这个生成力场，谢谢。

student0618

有些参数可在http://amber.manchester.ac.uk/找到

youknowdcf

student0618 发表于 2024-11-4 11:27
有些参数可在http://amber.manchester.ac.uk/找到

谢谢，我在amber官网下载后看了下。我在pdb数据库里获取的构型NADPH是弯曲扭转的，amber库里这个是直链的，可能对于NADPH不太合适，但其他磷酸化氨基酸残基能够提供一些帮助，谢谢。