小分子和蛋白质结合-取簇模型并做QM/MM结构优化问题

wcy鱼饵

学生目前在研究一个有机小分子（主要含 C、H、N、O、S 元素，原子数约 50 个），希望探究其与蛋白质结合后的簇模型体系的激发态性质。整个复合体系原子总数约 3000 个。

在建模过程中，学生以小分子为中心，分别截取了 15 Å 与 8 Å 范围内的簇模型：

• 15 Å 模型约含 1300 个原子，但计算量过大，难以正常完成优化；
• 8 Å 模型约含 700 个原子，截取后冻结了外层 C 骨架进行优化。
  

计算采用 Gaussian 16 软件，方法为ONIOM(PBE1PBE/def2SVP:PM6)，并加入 Empirical Dispersion = GD3。

初始冻结外层骨架时，能量趋于平稳但梯度开始震荡（结果见图 A）；

• 取第一次优化中间结果后，解冻外层骨架重新优化（图 B），能量下降约 1 Hartree，结构未出现坍缩或明显不合理，但仍难以完全收敛；
• 随后又尝试将第一次优化的结构用 GFN2-xTB 进行整体预优化（不冻结任何原子），再以相同 ONIOM 方法优化（图 C），但问题仍未完全解决。
  

学生想请教各位老师：
对于此类有机小分子-蛋白质簇模型，在优化阶段遇到梯度震荡、难以收敛等问题时，是否有更合适的建模策略、层级划分方法或优化流程？
例如：是否建议进一步缩小模型范围、改变低层方法、或采用分步松弛、约束优化、或者先进行较低层次全体系优化后再提升层次？

sobereva

小分子也没多少原子，还不如取个两三百原子的簇直接DFT计算，不重要的原子用小基组节约时间，比用ONIOM折腾少多了

wcy鱼饵

sobereva 发表于 2025-11-15 05:52
小分子也没多少原子，还不如取个两三百原子的簇直接DFT计算，不重要的原子用小基组节约时间，比用ONIOM折腾 ...

谢谢sob老师，我体系的小分子离蛋白质分子较远，若取簇模型到200到300个差不多能6Å左右，学生怕对激发态的性质不能全面描述！学生最近通过不断调整初猜成功在8Å簇模型下收敛，学生会做一个对比来对体系进行验证，若后续激发态性质两种方法相似，学生也会采用6Å的做全DFT！