DFT与增强采样MD计算的结合自由能差异问题

JCenter

大环分子与客体的结合自由能计算，在DFT中，一般是通过计算振动分析（简谐近似）结合shermo计算出opted AB、opted A、opted B分别的自由能，即（高精度气相单点+自由能热校正+溶解自由能，如果是液相，还需要加该温度下气相转为液相的自由能变）。结合自由能为G(AB)-G(A)-G(B)。而对于增强采样MD而言，一般计算沿反应坐标（主客体的质心距离）的一维自由能曲线，pmf。
我通过gaff+resp2(0.5)进行增强采样，并计算出了限制大环分子下沿质心距离的相对自由能变化，结果为包合后的相对自由能差不多-50 kj/mol（以两者相距较远的位置为基准）。然后我对该包合物进行周期性性退火，在一批初猜结构的dft结构优化（用了隐式溶剂模型）和高精度气相单点计算后，得到了能量最低的主客体包合物构型，对其A和B分别再优化（d3(bj)-b3lyp/6-311g**）。在wB97M-V/def2-QZVPP下计算了三者的单点，以及溶解自由能（smd液相与真空下M052X/6-31G*的能量之差）。最终，结合自由能居然为9.1 KJ/mol。
这种情况下，是否以增强采样MD的结果为准呢。我怀疑DFT计算出的这个体系中的结合自由能有问题。我另一个客体，动力学上进入空腔的自由能垒很小，这种情况下我使用增强采样MD和DFT计算的结合自由能都是呈现出自发结合的。而这个帖子中提到的客体在PMF曲线中进入空腔时有个40KJ/mol左右的自由能垒，然后进入空腔，其位置相对自由能最低。

邱诺狼

“MO52X/6-31G”是啥级别？M05-2X/6-31G*吧

fhh2626

"按理说，DFT计算结合自由能相对更精准"

请证明这一点

yuzc

"按理说，DFT计算结合自由能相对更精准"
事实错误。显然就那么一个DFT静态计算构型不具有统计学意义，一般指认了势能面最低的位置，同时经过振动自由能校正得到吉布斯自由能。
而MD搭配增强采样得到的是A（或者记为F，亥姆霍兹自由能），包含各种熵，且具有统计学意义。

JCenter

邱诺狼 发表于 2026-1-19 22:45
“MO52X/6-31G”是啥级别？M05-2X/6-31G*吧

输入错啦，已改正。

JCenter

fhh2626 发表于 2026-1-19 23:55
"按理说，DFT计算结合自由能相对更精准"

请证明这一点

付老师，您这么一问，我想了想：当时写这个帖子询问的时候，是考虑的经典力场的精度不如求解薛定谔方程。增强采样MD，熵效应完全被涵盖进去了，这一点比简谐近似好。但是如果力场精度不如求解薛定谔，那会不会影响自由能的准确性呢，我是根据这个直接无脑写出来的（自我批评），确实没法证明。这个得和实验数值比较。我又重新改了帖子的表述。这里，我还想请教付老师，您是怎么看待：不同方法计算自由能的精度的排序呢。实际上最好一点的还是BOMD做增强采样计算相对自由能，除非使用QM/MM,一般都是经典力场下的增强采样或者DFT计算。

JCenter

yuzc 发表于 2026-1-20 09:18
"按理说，DFT计算结合自由能相对更精准"
事实错误。显然就那么一个DFT静态计算构型不具有统计学意义，一般 ...

学习到了，感谢。改变了我的错误认知。我改下帖子的表述。这里我突然想到两个疑问;1.如果是涉及反应自由能垒呢。这么说，通过dft中找ts的方法得到反应自由能垒，精度是不是也不如纯泛函下的BOMD做增强采样计算得到的呢。2.DFT计算结合自由能这个过程更适合用在什么情况呢，增强采样MD更准的话，DFT计算自由能是不是貌似就没必要了。

fhh2626

JCenter 发表于 2026-1-20 10:12
付老师，您这么一问，我想了想：当时写这个帖子询问的时候，是考虑的经典力场的精度不如求解薛定谔方程。 ...

结合自由能包括复杂的构型熵贡献，我怀疑现有算力下DFT是否有进行结合自由能计算的可能性。

哪怕就是只算能量项，用DFT也需要大量构型进行平均

JCenter

fhh2626 发表于 2026-1-20 13:16
结合自由能包括复杂的构型熵贡献，我怀疑现有算力下DFT是否有进行结合自由能计算的可能性。

哪怕就是 ...

明白啦，感谢付老师