求助非天然三聚体模拟如何进行

haodon

这是老师安排给我的任务，做了一个学期感觉越做越迷茫，希望大家帮我参考一下，也希望大家能从审稿人的角度帮我看看这个流程行不行：

核心研究对象：由功能蛋白 A、功能蛋白 B、双结合域介导分子 C（类似protacs）组成的三聚体复合物，C 为双功能接头分子，可同时结合 A 与 B，拉近二者并介导 A 对 B 的位点选择性修饰；实验已证实 B 存在多个修饰位点，且 A 对不同位点的修饰效率存在显著差异。
然后关于构象建模：
A与B天然不结合，A-C有，B-C有。先基于C构建{A【结合域】+C+B}的基底，自己写了一个脚本用A的催化域与B的特定位点对接，然后同源建模补全A。

- 三元复合物组装时序与招募机制建模
模拟介导分子 C 与蛋白 A、蛋白 B 的优先结合顺序，明确 C 先结合单一蛋白的热力学与动力学偏好；
建模 C 与其中一个蛋白形成预复合物后，定向招募另一蛋白的分子识别、空间对接与构象适配机制；
解析完整三聚体的稳定构象，明确组装过程中各组分的构象变化规律。

- 复合物结合能量与解离机制建模
计算天然状态下蛋白 A 与蛋白 B 的结合能，阐明二者无法自发结合的核心能量壁垒；
鉴定 C 介导 A-B 结合的主导能量类型，量化各能量项对复合物稳定的贡献；
开展反证模拟：移除介导分子 C 后，分析 A-B 复合物的解离趋势与能量变化，验证 C 对维持复合物组装的必要性。

- 蛋白间分子相互作用精准建模
解析三聚体中 A 与 B 之间的特异性分子相互作用，包括氢键、盐桥、疏水作用、π-π 堆积等；
模拟 A 的催化结构域与 B 的修饰位点之间的空间可及性、构象匹配度，明确催化发生的空间前提；
对比 B 不同修饰位点的局部微环境差异，包括电荷分布、溶剂可及性、空间位阻等。

- 计算能量与实验结果关联建模（模拟结果和实验结果完全对不上）
采用 MMPBSA 结合自由能计算方法，量化 B 各修饰位点对应的结合自由能与能量分解项；
建立MMPBSA 计算能量与实验测得的位点选择性修饰效率之间的定量对应关系；
解析能量贡献差异与 A 对不同位点修饰效率差异的内在关联。

- 介导分子的催化机制建模（完全没思路）
建模 C 对蛋白 A 的构象调控作用，验证 C 诱导 A 从自抑制闭合构象转为催化活性开放构象的机制；
模拟 C 作为分子催化剂，降低 A 催化 B 修饰反应能垒的分子机理；
量化 C 对反应能垒的降低幅度，明确其催化作用的核心贡献。