柔性扫描寻找乙酸质子化苯醛的过渡态问题

downpuor

各位老师好，我的反应主要是涉及乙酸催化苯醛和苯胺脱水生成席夫碱的过程。反应机理推导为乙酸先质子化苯醛的羰基氧，而后苯胺在和质子化的苯醛反应。根据柔性扫描的结果找到了乙酸质子化苯醛的能量最高点，符合我对过渡态的预期结构（如图1），且扫描左右两端也符合反应物和生成物的趋势。后续将改结构继续用于过渡态搜索的时候，最后优化的结果却完全跟扫描结果无关，虚频出现位置不是预期的过渡态附近而是乙酸的甲基上（图2）。请问这个需要怎么解决呢？（柔性扫描和过渡态文件如附件TS.rar）
此外该反应涉及的基元反应所参与的分子不同，因此可能后一步的基元反应的反应物，无法对应前一步基元反应的生成物。例如A+C→D  D+B→E+F E脱水。基元反应1的生成物为D，基元反应的反应物为D+B，生成物为E+F，基元反应3的反应物只有E。计算自由能差值绘制自由能垒的时候，是将不参与反应的分子同时加上吗，例如分别计算A,B,C分子的自由能，GTS1+GB-(GA+GB+GC)即作为基元反应1的能垒？

KazusaT

1. 为什么不加溶剂。为什么要算这一步的过渡态。酸催化醛和胺生成亚胺的反应里质子化（或者形成酸-醛复合物）这一步可以直接作为快平衡处理吧。
2. 每一步的自由能垒是独立的，例如A+C→D的能垒是TS1-A-C， D+B→E+F的能垒是TS2-B-D。

sai77

你这扫描的产物端，羧酸根都加成到羰基上了，这机理能对吗？而且扫描用pm7，优化直接上到dft，很大概率过渡态找不对。
这步反应是协同的过程，氨进攻羰基碳的同时，质子通过羧酸进行传递，参考我附件里的建模。

wzkchem5

有机化学书上说的先质子化然后胺再进攻，往往只是简单的画法，实际经常是酸只和醛形成氢键，质子并没有转移过去，胺进攻羰基时质子再转移过去。后续反应步骤里何时质子从哪里转移到哪里，哪里质子真的转移了哪里只形成氢键，课本和实际也往往不一样，因为课本画的机理往往是几十年前的实验化学家用纯实验手段推测的，有一些细节即使搞清楚了，对实际合成的帮助也不大，所以就没花很大精力搞清楚，画个和已有实验数据不矛盾的机理就完了