请教结合能计算构象选择问题

王涛

本人最近在使用amber的MMPBSA脚本计算多肽A和小分子B的结合能，但发现B在5ns的动力学模拟过程中，后半段就远离了A。
于是想换一个方法，想参考
使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索
http://bbs.keinsci.com/forum.php ... 16255&fromuid=84268
(出处: 计算化学公社)
就是先用AMBER进行动力学模拟，然后用GFN0-xTB下对动力学的每一帧进行批量优化，再用GFN2-xTB优化。
我的目的是快速得到大量的低精度数据用于模型训练，所以精度要求不是很高。

但由此引出一个疑惑
我在计算多肽A与小分子B的结合能（Binding Energy），采用的计算逻辑是：ΔE_binding = E(复合物AB) - E(A) - E(B)。
关于公式中的 E(A)，我目前有两种处理方式，不确定哪种在热力学上更严谨：
1.刚性取法：将A-B复合物优化后的结构中的小分子B删去，仅保留多肽A在此复合物中的“结合态构象（bound conformation）”，计算其单点能或气相优化能。
2.柔性取法：单独对多肽A进行彻底的构象搜索，取其在溶剂或真空中能量最低的“自由态构象（free conformation）”，计算其能量。
我的核心困惑是：
如果直接取全局最低能构象（方法2），结合能数值会更深（更负），但这显然忽略了多肽从“自由态”扭曲为“结合态”所需的构象变形能（应变能，ΔE_strain = E_bound - E_free）。

我的问题是
1.柔性取法（方法2）是否合理？
2.若柔性取法不合理，对于新方法（先用AMBER进行动力学模拟，然后用GFN0-xTB下对动力学的每一帧进行批量优化，再用GFN2-xTB优化），要如何实现刚性取法？

sobereva

用单一结构算结合能是原理上不理想的，你的那个策略没必要尝试

注意看下文弄清楚自发脱离是否是正常情况，亦或者设置不当导致
谈谈分子动力学模拟蛋白-配体复合物过程中配体发生脱离的原因
http://sobereva.com/632（http://bbs.keinsci.com/thread-27434-1-1.html）

取5ns没脱离的那段轨迹做MMPBSA，也不是不能做，只不过动力学采样可能不是很充分而已，可能影响精度

另外可以尝试提出不久的Boltz-2（https://doi.org/10.1101/2025.06.14.659707）看看能不能预测结合能成功，耗时极低，都不需要跑动力学，号称精度还比MMPBSA好不少