柔性分子 ECD计算时的构象筛选与计算流程优化求助

谢却人间事

我在计算一个具有两个手性中心的柔性分子（50个原子）时，分别针对其1R2S,1S2S两种构型进行了理论ECD光谱的计算，采用的方法都是参照使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索一文中的方法，只是参数做了调整。但是这对我的两个分析对象都采用了一样的动力学条件（temp=600，time=500，这里用较高的温度是之前算另一个柔性分析时因为给的温度不够高所以有一个键没有成功转过去，所以这里也用了较高的温度），用xtb调用gfn0，gfn2进行一样的优化，且能量去重阈值和结构去重阈值也用的是一样的（0.25,0.1），但是最终在经过gfn2优化后经去重（均为0.5,0.5），一个在9kcal/mol内得到了75个构象，一个在8kcal/mol内得到了130个构象。尽管这个构象数目差异比较大，但因为二者并不是对映异构体，故我还是猜想构象上存在这样的差异也算正常，所以就继续正常计算了，经过gaussian和orca结构优化和振动分析后得到的计算ECD光谱实际上也和实验光谱比较贴合，后面用类似的思路得到了计算VCD光谱，和实验光谱也有一定的相似度但是可能需要进一步的优化尝试。故我认为我计算流程应该是合理的，本来主要想去针对VCD的情况进一步尝试更全面的构象搜索提高VCD光谱质量。

但是我的老师一直想要我去缩短计算的流程，认为算一百多个还是太费时了，想要我进一步提高计算速度。认为如果算一个分子的ECD光谱要这么久那我这个研究就没什么意义，但我原本认为针对一个原本没人算过的分子，去算出来一个和实验光谱较为贴合的结果，分析各个玻尔兹曼分布在1%以上的构象的相互作用力，然后考察一下不同泛函和基组下算出的ECD光谱有什么区别，应该还是有一点意义的。

因为我们课题组之前没有人做过这方面的内容，老师也不了解这方面。我算是第一个做这些的，我的课题又主要是对几个柔性分子进行手性光谱学分析。故我查了几篇手性光谱学相关方向的硕士生毕业论文，想从中获取思路。在计算圆二色光谱这方面，他们主要考察的是用不同的泛函和基组进行结构优化振动分析，或者用不同的泛函和基组算激发态再对比考察。所以我也想沿用这样的思路再加上一些分子内弱相互作用力分析的部分。

但是我老师一直和我强调速度上的问题和计算流程的优化，认为我应该想办法去对计算流程做修改，但是我实在不知道流程上能怎么改了，所以我只能尝试去提高速度。

我有两个思路。

1.     通过调整最后保留相对能量那里入手。想选择一个小一点且合理的相对能量，让纳入计算的构象少一点并且结果仍是合理的。

我记录了最后筛出来的玻尔兹曼分布在1%以上的构象对应的能量，并在gaussian和orca优化后得到的isomers.xyz文件里进行了搜索，发现对于1R2S那个结构而言，我最后得到的占比最高的构象在isomers.xyz文件里排69，也就是之前选择9kcal/mol内的75个构象还是算合理的；但是对于1S2S那个结构而言，玻尔兹曼分布大于1%的都排在isomers.xyz文件的前70个，也就是后60个实际上可以不被纳入计算，而前70个对应3kcal/mol左右。而且1S2S对应的构象多那么多主要是前面DE在1kcal/mol内的就有28个，而1R2S在1kcal/mol内的只有四个。

我想问的主要就是：

在GFN2-xTB在GBSA模型下给出相对能量后，保留相对能量进行下一步计算理论上可能确实是越大越好，但是如果想兼顾计算速度可能就要选择一个相对合理的数值，但是这个数值的选择怎样才是合理或者说有说服力的，就像这里的1S2S似乎选到3kcal/mol就可以了，但是1R2S得选到7kcal/mol。如果想要针对同一个分子不同的构型这个数值都很难统一，其实都放大到7或者8大概率是能算出比较好的结果，但是如果想让纳入计算的少一点，保留一样的较小的相对能量，这个相对能量似乎很难得到一个好解释的合理的值。就如果只说1R2S用7,1S2S用3,我不知道该怎么和我的老师解释为什么这个能量差别这么大。

还是说选择数值的时候要比较灵活，要综合相对能量的数值和范围内的构象个数进行考虑呢？

2.     如果说在保留相对能量进行下一步计算这里不好解释为什么存在这么大的差异，我是否应该在用xtb调用gfn0，gfn2进行一样的优化时，调整能量去重阈值和结构去重阈值，比如说把两次都调成0.5,0.5进行筛选。

3.我原本的研究思路是：计算得到和实验光谱接近的ECD和VCD光谱，分析各个玻尔兹曼分布在1%以上的构象的分子内弱相互作用力，然后考察一下不同泛函和基组下算出的ECD光谱有什么区别。我也想问问大家我这样的思路是否是合适的.

想麻烦大家给我提一些建议，非常感谢大家了。

sobereva

可以尝试精度比GFN2-xTB明显更高的g-xtb（还没最终发表，程序已经有了）做构象能量初筛。溶剂模型对构象能量误差的影响也不容忽视，GFN2-xTB最适合搭配的是ALPB而不是GBSA，并且目前的xtb里还可以用CPCM-X，耗时虽然比ALPB高很多但精度更接近SMD

GFN0-xTB如今已经不推荐了，粗糙的动力学用更便宜的GFN-FF更好，而且构象能量差描述得比GFN0-xTB还更好

绝对不要随便测试泛函和基组，下文明确说了。内行群体中早就有定数的东西完全不需要自己浪费时间做测试
谈谈量子化学研究中什么样的benchmark才有意义
http://sobereva.com/554（http://bbs.keinsci.com/thread-17826-1-1.html）

通常只需要把贡献大于5%的构象纳入对光谱的贡献的考虑就够了，1%过于严格

谢却人间事

sobereva 发表于 2026-7-2 01:40
可以尝试精度比GFN2-xTB明显更高的g-xtb（还没最终发表，程序已经有了）做构象能量初筛。溶剂模型对构象能 ...

谢谢卢老师的指导，我想按照您的建议作出一些修改。
1.用GFN-FF代替GFN0跑动力学，用Molclus调用xtb在GFNFF-xTB（真空）下做批量优化，用Molclus调用xtb在GFN2-xTB结合ALPB溶剂模型下做批量优化。
2.用GFN-FF代替GFN0跑动力学，用Molclus调用xtb在g-xtb（真空）下做批量优化，再用Molclus调用xtb在GFN2-xTB结合ALPB溶剂模型下做批量优化
因为您提到g-xtb的精度比GFN2-xTB更高，但是它的溶剂模型好像只包括gbe和COSMO,并且还在开发适合它的溶剂模型，所以我没有考虑让其作为结合溶剂模型计算的那一步，那我能先用一个相对精度比gfn2低的先在真空下优化，再用gfn2结合溶剂模型优化吗，这样做是否合理呀。
此外，关于测试泛函和基组的部分，也主要是想以性价比比较高的方式得到可以接受的计算结果，最开始想采用RI-PWPB95-D3(BJ)/def2-QZVPP 计算单点能，但是计算机算不动，所以更换了wB97M-V，所以就想能不能再得到较好的计算结果后，再降低一点计算档次看是否可以。但我之后将再多阅读一些圆二色谱计算方法方面的内容在看是否有必要做这方面的考察，非常感谢老师的指导。

还有，我感觉柔性分子构象搜索对于最终结果实在是太重要了，尽管我中途会用VMD去检查traj.xyz轨迹，观察该转的键是否都有转到，但有的柔性分子键多并且结构比较复杂，肉眼可能还是会看漏，加上我只能粗略的根据得到的构象去分析这个构象应该是合理的，确不能明确的判断可能缺少一些更合理的没有算出来，所以有时是直到得到最终的ECD计算光谱才知道我算的不够完善。请问有没有什么参数或方法能辅助我去分析这个动力学采样是否覆盖的较为全面呢？

wal

sobereva 发表于 2026-7-2 01:40
可以尝试精度比GFN2-xTB明显更高的g-xtb（还没最终发表，程序已经有了）做构象能量初筛。溶剂模型对构象能 ...

楼主俩体系有一个大于1%的有70个构象，如果要按5%裁的话最后可能留不下多少构象的吧
我上次一个盐带着阴离子做构象搜索的时候也遇到过类似情况，大于5%的构象就俩，然后后面一串几十个2%的，问问老师这种情况一般要怎么处理呢

sobereva

wal 发表于 2026-7-2 11:44
楼主俩体系有一个大于1%的有70个构象，如果要按5%裁的话最后可能留不下多少构象的吧
我上次一个盐带着阴 ...

视具体情况而定，这种情况有可能对光谱取时间平均是更合理的做法

sobereva

谢却人间事 发表于 2026-7-2 11:09
谢谢卢老师的指导，我想按照您的建议作出一些修改。
1.用GFN-FF代替GFN0跑动力学，用Molclus调用xtb在GF ...

只能靠跑更长的时间减少采样不全的概率，或者让confab产生更多的初猜构象来降低这种概率
完全全面采样只有gentor那样系统式搜索才能做到

谢却人间事

sobereva 发表于 2026-7-3 00:41
只能靠跑更长的时间减少采样不全的概率，或者让confab产生更多的初猜构象来降低这种概率
完全全面采样只 ...

明白了，谢谢卢老师