使用molclus程序做团簇构型搜索和分子构象搜索

peter123

sobereva 发表于 2025-4-24 21:32
1 个位数的结构自己手动去重就完了

2 可以

非常感谢卢老师耐心的指导。关于上一个请教的问题，还有一些引申出来的自由能计算的相关问题想请教一下老师。我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离子体系的结合自由能分析。

1. 如图所示，我看到您去年底发的博文《谈谈分子间结合能的构成以及分解分析思想》里面提到，溶剂中的结合自由能要分成两部分计算，先算气相下的结合自由能，然后再加上溶解自由能的贡献。这样步骤太多，我体系较大并且有很多个体系，我准备进行简化。

我准备按照您那个shermo计算瑞德西韦溶剂下自由能的例子，不去用M05-2X/6-31G*级别算溶解自由能。而是直接使用M06-2X-D3/6-311+G(2d,p)结合SMD溶剂模型计算各物种高精度单点能，然后使用shermo和前面优化振动分析的文件，直接算出各物种在溶剂下的自由能G_AB(sol)、G_A(sol)、G_B(sol)，然后按照您博文里的这个公式

△G_bind(sol) = G_AB(sol) - G_A(sol) - G_B(sol)

直接计算溶剂中的结合自由能，请问您觉得可以吗？

2. 请问我第一个问题里用于算自由能的高精度单点能任务，我使用带了弥散函数的6-311+G(2d,p)基组应该没问题吧？（因为我看您弱相互作用能计算那里就推荐使用这个基组，而我这个体系有机笼不带电，但是酸根带了负电荷，我感觉应该属于阴离子体系，计算能量的时候还是要加上弥散函数）

3. uESE模型

我看到您博文《比SMD算溶解自由能更好的溶剂模型uESE的使用》里面提到对于负一价的阴离子用SMD算溶解自由能不太准确，那请问我第上面的第一个问题中，计算溶剂中的有机笼和负一价酸根的结合自由能，是不是计算酸根在溶液中的自由能时也要用您博文中提到的uESE模型呢？因为我那些酸根都是卤素酸根和弱配位酸根（比如高氯酸根、六氟化磷阴离子），和水的作用并不强。并且我那个体系要进行多种酸根的横向对比，如果都使用SMD模型，误差是不是也被抵消掉了？请问我这种情况也是需要使用uESE模型吗？我想听听您的指导。

4.关于上面第三个问题，引申出来另一个问题也想请教一下您。当我的酸根在溶剂中进入了有机笼的空腔，和有机笼形成了复合物的时候，此时酸根和有机笼的复合物的溶剂中的自由能，还需要使用uESE模型来计算吗？因为复合物太大了（有150多个原子）计算起来很麻烦，而且酸根进入了有机笼的空腔和溶剂分子接触的机会应该也少了很多。

sobereva

peter123 发表于 2025-4-28 19:02
非常感谢卢老师耐心的指导。关于上一个请教的问题，还有一些引申出来的自由能计算的相关问题想请教一下老 ...

1 可以

2  没问题

3 用SMD没什么问题。但如果和诸如实验对应得不好，也可以尝试一下uESE

4 先甭管uESE了。而且SMD更主流，用相对小众的uESE没准审稿人不认识，到时候还唧唧歪歪

peter123

sobereva 发表于 2025-4-28 19:55
1 可以

2  没问题

好的好的，非常感谢卢老师耐心的指导，我按照您的指导去试试

peter123

想请教一下老师，我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离子体系的弱相互作用（C-H...O氢键）分析。我目前需要搜索酸根在有机笼空腔的结合位点，同时我也要搜索有机笼和酸根结合后最稳定的构象。

我参考您用molclus搜索瑞德西韦构象的例子，将构象搜索最后得到的能量最低的6个结构用高斯在B3LYP-D3/6-31G**级别下做优化（其中酸根带负电荷的氧加了弥散函数），带了IEFPCM溶剂模型，却发现非常难收敛。并且我之前按照您那个瑞德西韦的例子用GFN2-xTB做初步优化的时候也带了溶剂模型。我后来试着在高斯优化的时候先去掉溶剂模型，如图3所示，发现就都可以收敛了。但是我将不带溶剂模型优化收敛的结构重新加上溶剂模型，按照您讲义上建议的弱相互作用大体系几何优化关键词重新优化，却发现如图2所示又无法收敛了。我后面加上溶剂模型优化的时候用的几何优化关键词是opt=(calcfc,gdiis,maxstep=8,notrust,maxcyc=120) freq b3lyp/gen nosymm scrf=(solvent=chloroform) em=gd3bj。

（另外补充一下，我之前使用实验原文提供的固态下有机笼和酸根复合物的分子晶体文件，发现里面的结构在高斯使用以上级别在溶剂模型下优化是可以收敛的，但是那个结构是固态下的结构，而我研究的是溶液中的结构，我感觉应该会有比较大的差异，因此才进行了构象搜索。）

我想请教您以下几个问题。

（1）请问我这种情况该怎么办呢？一旦加了溶剂模型就非常难收敛。

（2）如果我在不加溶剂模型的情况下做几何优化和后续的量子化学计算，以及波函数分析，是否可以呢？因为我计算基于的实验原文是在溶剂中进行实验的。

（3）请问我这样做优化的步骤没啥问题吧？也就是我将用molclus结合xtb做构象搜索得到的六个结构先用高斯在B3LYP-D3/6-31G**级别去掉溶剂模型优化，等到收敛了再用高斯加上溶剂模型在同一个计算级别做进一步的优化。

（4）我那个有机笼是一个柔性体系，我为了找到有机笼单独存在时的稳定构象，也参考您那个瑞德西韦的例子搜索了有机笼单独存在时的稳定结构。我在350K下跑了300ps，得到了6000帧结构。因为我之前优化有机笼和酸根复合物的时候出现过一个问题，isostat分类得到的结构非常相近，如图1所示。我当时在本帖的466楼请教过您这个问题，您建议我把几何优化的收敛限设严，并将isostat去重阈值放宽。我这次有机笼用GFN0-xTB做第一轮优化的时候，将几何优化的收敛限设置成了tight，能量去重阈值设置成1kcal/mol，结构去重阈值设置成1埃。最后6000个结构进行去重后只剩下了20个结构，您感觉这种情况是否出问题了呢？

sobereva

peter123 发表于 2025-5-1 21:50
想请教一下老师，我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离子体系的弱相互作用（C-H.. ...

按照常规的解决不收敛的方式解决。
但对于opt freq的部分，鉴于你用的是氯仿作为溶剂，这种极低极性溶剂下带不带溶剂模型优化出的结果一般差异可忽略，所以opt freq过程不带溶剂模型也可以接受。

本来你这个体系柔性就没那么高，构象空间就不太大，只剩20个不算意外

peter123

sobereva 发表于 2025-5-1 22:35
按照常规的解决不收敛的方式解决。
但对于opt freq的部分，鉴于你用的是氯仿作为溶剂，这种极低极性溶剂 ...

非常感谢老师的回复，基于您的回复，我还想请教您几个问题
（1）我那个体系里面，150个原子的有机笼是不带电的，但是无机酸根离子带电，我之前看您讲义中提到局部带了显著电荷的体系优化需要加溶剂模型，所以我才一直加了溶剂模型。请问您的意思是不是因为氯仿极性很小，即使是有机笼中的酸根带了电荷，我不加溶剂模型影响也不大？
（2）请问既然带不带溶剂模型结构的差异都很小，为什么我不加溶剂模型优化收敛的结构，重新加上溶剂模型优化就无法收敛了呢？是因为势能面差异的问题吗？
（3）后续算能量的时候还是要带上SMD溶剂模型对吧？
（4）我要计算两种体系，一种是普通有机笼在氯仿中捕获多种阴离子，另一种是加了亲水基团的有机笼在水中捕获多种阴离子。我对比时只对比同一种溶剂中同一个有机笼对不同阴离子的捕获，因此我氯仿这个体系，计算有机笼和不同阴离子的复合物，只要我优化的时候全部不带溶剂模型，最后一样可以进行横向对比是吧？

sobereva

peter123 发表于 2025-5-1 23:13
非常感谢老师的回复，基于您的回复，我还想请教您几个问题
（1）我那个体系里面，150个原子的有机笼是不 ...

1 是
2 收敛这种事极大程度是数值技术层面的事，而且有极大巧合性，不收敛就按我博文试图解决收敛，别轻易赖到理论方法层面、不要随便过度解释
3 是
4 是。但要注意不同溶剂下可能带电情况本来就不同，比如羧基在氯仿下应该是COOH，而在中性水中一般以COO-为主，计算时用的质子化状态应当与溶剂环境相符。

peter123

sobereva 发表于 2025-5-2 00:37
1 是
2 收敛这种事极大程度是数值技术层面的事，而且有极大巧合性，不收敛就按我博文试图解决收敛，别轻 ...

非常感谢老师的指导，我还想请教您一下

我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离子体系的弱相互作用（C-H...O氢键）分析。我目前需要搜索酸根在有机笼空腔的结合位点，同时我也要搜索有机笼和酸根结合后最稳定的构象。

我参考您那个瑞德西韦的例子搜索了有机笼和酸根复合物的稳定结构，我用xtb在350K下跑了300ps，得到了6000帧结构。因为我之前优化有机笼和酸根复合物的时候出现过一个问题。用GFN2-xTB做完第二次优化，再用isostat分类得到的结构非常相近。我当时在本帖的466楼请教过您这个问题，您建议我把几何优化的收敛限设严，并将isostat去重阈值放宽。

后来我把跑AIMD得到的6000个有机笼单体（不包含酸根）用GFN0-xTB做第一轮优化的时候，将几何优化的收敛限设置成了tight，能量去重阈值设置成1kcal/mol，结构去重阈值设置成1埃。最后6000个结构进行去重后只剩下了20个结构。我在本帖的484楼请教过您这个问题，您当时指导我说因为有机笼本身结构不多，构象空间不太大，因此是很正常的现象。

但是我这一次将有机笼和酸根的复合物跑AIMD得到的6000个结构，和上次一样，用GFN0-xTB做完第一轮优化，将几何优化的收敛限设置成了tight，能量去重阈值设置成1kcal/mol，结构去重阈值设置成1埃。最后6000个结构进行去重后也只剩下了20个结构。按理说这一次是有机笼和酸根的复合物，构象空间应该大一些，但是居然也只剩下20个结构。作为对照，我将上面有机笼和酸根复合物的6000个结构，能量去重阈值变回成0.5kcal/mol，结构去重阈值变回成0.5埃。最后6000个结构进行去重后剩下了119个结构。结构数量多了很多。

我想请教您以下几个问题。

1. 因为GFN0-xTB做几何优化还有计算能量的精确度比GFN2-xTB要低很多，因此我想着用GFN0-xTB在tight收敛限做完第一轮优化后，要不要把能量去重阈值变回成0.5kcal/mol，结构去重阈值变回成成0.5埃。等到用精确度更高的GFN2-xTB用very tight收敛限做完第二轮优化后，再把能量去重阈值放宽成1kcal/mol，结构去重阈值变回成成1埃？因为我担心第一次优化和计算能量的精确度不高，如果第一次优化后用isostat去重就放宽阈值，会不会导致很多有用的结构被去掉了？

2. 因为我要横向对比有机笼和8种酸根阴离子的弱相互作用，那请问当我优化这8种有机笼-酸根复合物的时候，是不是要要将xtb结合molclus搜索结构的步骤全部统一。比如说把全部酸根和有机笼复合物的第一轮优化去重阈值设成0.5，第二轮优化去重将阈值设成1？不能第一种酸根两次去重阈值都设置成1，第二种酸根第一次第二次去重分别设置成0.5和1。这样是不是就无法对照了？

sobereva

peter123 发表于 2025-5-11 16:12
非常感谢老师的指导，我还想请教您一下
我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离 ...

1 你可以对那119个结构让molclus+xtb在GFN2-xTB下重新优化，用比默认大一倍的isostat去重阈值处理，然后取能量最低几kcal/mol的结构用于之后DFT计算

2 尽量统一，免得交代的时候麻烦

peter123

非常感谢老师的指导，我还想请教您一下

我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离子体系的弱相互作用（C-H...O氢键）分析。我目前需要搜索酸根在有机笼空腔的结合位点，同时我也要搜索有机笼和酸根结合后最稳定的构象。

我参考您用molclus搜索瑞德西韦构象的例子，将构象用GFN2-xTB优化并去重后得到的能量最低的6个结构用高斯在DFT级别下优化，但是我不是用molclus调用的高斯，而是手动将6个结构交给高斯优化的。

我那个有机笼分为核心部分（即笼子部分）和侧链不和酸根发生作用的柔性残基。我按照您的帖子《在VMD中计算RMSD衡量两个结构间的差异以及叠合两个结构》里面的方法比较了用高斯优化好的结构，如图显示，我用RMSD选取两帧构象将核心部分对齐，发现有机笼的核心部分（笼子部分）的结构、内部的酸根位置以及酸根朝向都基本可以完全重叠，但是有机笼不和酸根产生弱相互作用的侧链不能完全重叠。（但是并不是6帧构象的核心部分都可以重叠，而是其中的2-3帧构象核心部分可以重叠）

我想请教您两个问题

1. 因为我目前要做同一个有机笼与8种阴离子的弱相互作用的波函数分析（弱相互作用可视化分析、AIM分析等）。请问当我具体分析有机笼和某一种阴离子弱相互作用的时候（比如硫酸根），我是把它的六种构象全部拿来分析一遍，还是只取一帧能量最低的构象分析？或者只取shermo算出来的占比最大的那个构象做分析？（并且这六个构象里面，按照上面说的有一些构象核心弱相互作用部分是基本完全重叠的，只是侧链无法重叠）。我想请您给我一些建议，一种阴离子和有机笼的复合物我要取几帧构象分析呢？

2. 我之前在本帖的478楼请教过您，因为我后面用高斯优化的6帧结构，没有通过molclus来调用高斯，而是手动交给高斯的。因为没有得到isomers.xyz文件，所以这个时候无法使用isostat处理得到的isomers.xyz文件进行去重了。而我也无法通过VMD计算RMSD来给6帧结构去重。我之前请教您，您指导我6帧结构手动去重即可。请问您说的手动去重就是手动构建isomers.xyz文件递交给isostat，然后让isostat去重吗？

sobereva

peter123 发表于 2025-5-16 21:30
非常感谢老师的指导，我还想请教您一下我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离子体 ...

1 侧链和酸根没直接作用，是什么构象不用管。取自由能最低的构象做相互作用分析就完了

2 肉眼看结构结合能量判断，或者手动构建isomers.xyz

peter123

sobereva 发表于 2025-5-17 05:54
1 侧链和酸根没直接作用，是什么构象不用管。取自由能最低的构象做相互作用分析就完了

2 肉眼看结构结 ...

非常感谢卢老师的指导，我还想请教您一下

我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离子体系的弱相互作用（C-H...O氢键）分析。我目前需要搜索酸根在有机笼空腔的结合位点，同时我也要搜索有机笼和酸根结合后最稳定的构象。

我参考您那个瑞德西韦的例子搜索了有机笼和酸根复合物的稳定结构，我用xtb在350K下跑了300ps，得到了6000帧结构。我目前跑的是四氟化硼阴离子，但是我跑了两次，都失败了。第一次酸根到了2000帧左右就跑出笼子了。第二次酸根到了700帧左右就跑出笼子了。

但是如图显示，根据实验原文的结果，硝酸根和有机笼的结合是要弱于四氟化硼阴离子的，但是我硝酸根同样是350K下跑了300ps，得到了6000帧结构，硝酸根就始终没有跑出有机笼。和有机笼结合更强的高氯酸根和六氟化磷阴离子在模拟的过程中也始终没有跑出有机笼。

我想请教老师以下几个问题

1. 为什么我这里模拟的结果和实验原文无法对照呢，同样是在350K下跑动力学，结合弱的硝酸根不会跑出笼子，我这个结合更强的四氟化硼阴离子反而跑出笼子了？

2. xtb跑动力学的时候不是恒温的吗？为什么前期酸根跑不出有机笼，后期酸根就跑掉了呢？

3. 我现在打算把温度降低到320K从新跑，请问您觉得可以吗？或者您还有什么更好的建议吗？

4. 别的和有机笼结合强的离子（比如高氯酸根）我跑动力学用的温度和结合弱的离子不一样，应该不会导致最后结果无法对比吧？毕竟我这个只是前期进行构象搜索而已。

sobereva

peter123 发表于 2025-5-19 16:08
非常感谢卢老师的指导，我还想请教您一下我目前在进行溶液中150个原子的有机分子笼（不带电）和酸根阴离 ...

1 要说清楚xtb里用的计算级别。计算级别精度若太烂，自然就可能无法重现实验现象。而且和溶剂效应是否合理考虑了也有关

2 可以设热浴控温。什么时候跑出去是有概率性的，和是不是恒温是两码事

3 可以测试

4 不同体系做构型搜索目的动力学采样的温度不需要统一

peter123

sobereva 发表于 2025-5-20 02:11
1 要说清楚xtb里用的计算级别。计算级别精度若太烂，自然就可能无法重现实验现象。而且和溶剂效应是否合 ...

非常感谢老师的指导，上次我在本帖492楼请教您的第1个问题，您在本帖493楼回复我让我说清楚计算级别，如果级别太烂可能就无法重复实验现象，并且您还问我是否考虑了溶剂模型。

我跑有机笼和酸根离子复合物的从头算动力学，是模仿您的瑞德西韦跑从头算动力学的那个例子，使用的级别是GFN0-xTB，没有考虑溶剂模型。

另外实验原文并没有跑动力学，只是从492楼我那张截图来看，硝酸根和有机笼结合是要强于四氟化硼阴离子的，但是我发现同样是在350K下用GFN0-xTB跑动力学，硝酸根始终没有跑出有机笼，但是四氟化硼阴离子在模拟的后期就跑出有机笼了。

另外我在本帖492楼请教您的第2个问题，您在本帖493楼提到xtb可以设置热浴控温，但是我复习您高级量化班的讲义，还有xtb官网的在线手册，并没有看到xtb跑从头算动力学进行控温的部分，请问xtb跑从头算动力学可以控温吗？

peter123

刚才发帖可能是因为重复回复了卢老师的回复，导致系统提示我回复需要审核，我刷新了几次发现看不到我自己的回复，因此我这里从新发一次，如果后续重复了我再删除。

还想请教一下老师，上次我在本帖492楼请教您的第3个问题，我提到我参考您用xtb结合molclus搜索瑞德西韦构象的例子，把我那个酸根和有机笼的复合物用xtb，在350K条件下使用GFN0-xTB级别跑从头算动力学，跑到后期酸根就飞出去了。我当时降温到320K又试了一下，但是跑到后期酸根又跑飞了。我感觉也无法进一步降低温度了，因为再降温都快要降到常温了。
师兄建议我给酸根加上限制势，我参考您那个高级量化班里面用xtb跑从头算动力学的例子，发现您用的是logfermi限制势，我复习您分子动力学培训班，还参考了xtb在线手册，发现还可以设置谐振势。
如图所示，我目前想要解决的问题是让酸根在模拟的时候不跑出笼子，只在笼子内部进行酸根整体的运动以及自身的转动。请问我这种情况，您觉得我可以使用限制势吗？如果可以请问您建议我使用哪一种限制势呢？