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楼主: sobereva

[molclus] 使用Molclus结合xtb做的动力学模拟对瑞德西韦(Remdesivir)做构象搜索

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发表于 2020-7-18 13:53:17 | 显示全部楼层
mutron 发表于 2020-7-18 04:30
试了一下ORCA里面做MD可以固定住一个二面角,所以应该没问题可以去试一下,ORCA的MD有更丰富的选项。至少 ...

我去试试orca的MD功能,谢谢指导。

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发表于 2020-7-19 13:56:04 | 显示全部楼层
社长,我拿您的文件包,xtb最新的6.3.2跑,第一步只有1042帧,不太对呢,不是应该有2000帧吗?对xtb不太熟悉,盼望指点一下,谢谢了。@sobereva

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发表于 2020-7-19 16:51:17 | 显示全部楼层
知道怎么回事了,社长传的文件包里md.in应该为md.inp,初次接触,没注意到这个问题。

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发表于 2020-7-27 00:01:48 | 显示全部楼层
1.老师,第二步用GFN0-xTB优化会导致漏掉一些能量更低的构象。如果跳过第二步直接第三步用GFN2-xTB在GBSA溶剂模型下优化会多出7个构象,能量相对于文中第三步得到的最低构象(-128.462874 a.u.)会再低0.32-1.91 kcal/mol。(我觉得第二步的必要性不是太强,能省出来的计算时间很有限,尤其是结合crest批量优化)



2.crest能够获得电子能量更低的一批构象。我看到老师21楼给出的crest结果“能量最低的至少前50个结构里没有任何一个和真实的能量最低结构有相似性”,是否可能只是crest得出的一批能量更低的构象没有一个和老师的结果有重复?crest得出的一批构象中最低的能量(-128.469685)比文中第三步得到的最低构象(-128.462874)低了4.26 kcal/mol



3.GFN2-xTB的能量精度还是不够,用来排序得保留相对能量比较宽的一批构象(见下),碰上如本例柔性不小的分子下一步DFT优化需要处理的结构太多算不动。所以中间得加上一步比较靠谱又便宜的能量计算,比如老师推荐的B97-3c,或者RI-PWPB95-D3(BJ)/def2-TZVP(-f),获取相对准确的能量排序再筛选

比如crest得到的能量最低构象,其GBSA下的GFN2-xTB能量:-128.469685,B97-3c结合SMD模型的能量:-2320.74009298;用B97-3c重新排序的能量最低构象分别为:-128.465825和-2320.750725。GFN2-xTB能量后者比前者高了2.42 kcal/mol,B97-3c能量则反过来低了6.67 kcal/mol(RI-PWPB95-D3(BJ)/def2-TZVP(-f)则是低了4.92 kcal/mol),误差达到7-9 kcal/mol。由crest通过后续步骤算出来能量最低的构象在GFN2-xTB排序中排第141(B97-3c排序排第2),相对默认的GFN2-xTB能量排序第1位GFN2-xTB能量高了3.78 kcal/mol,也就是说如果按默认的GFN2-xTB排序,后续DFT计算需要算200多个构象才能把最稳定构象包括进去

RI-PWPB95-D3(BJ)/def2-TZVP(-f)和RI-PWPB95-D3(BJ)/def2-QZVPP在本例相对能量相差大概零点几kcal/mol,其和B97-3c对于crest能量最低的17个构象是一样的,只是顺序有变化



4.isostat结构去重的时候,结构去重阈值(埃)选取0.5可能会有点大,导致相当一部分构象被合并了。比如crest经过B97-3c能量排序后最低的17个构象(计算过程用0.2(埃)),如果用0.5(埃)会导致其中4个构象消失,但观看结构会发现烃基扭动方式和取向明显不一样。又比如拿crest得出的所有构象和文中第三步能量最低的四个构象作对比,如果选取0.5(埃),isostat会给出3个结构有相似,但仔细观看结构会发现差得不少。如果选取选取0.2甚至0.3(埃)则不会有相似结果



5.使用mdopt对MD或者crest结果做结构优化(normal opt或者vtight)、isostat去重后,会得到好几百甚至上千个相对能量在6kcal/mol以内的构象,哪怕用很便宜比较靠谱的方法算一次能量也耗时颇久。此外,第四步用Gaussian优化过后会出现不少相同的结构(比如文中第四步里面的第5个和第2个构象),DFT优化浪费的时间就更多了。如果在xtb优化完加上一步,使用gau_xtb计算力常数再优化一遍能去掉不少相同结构,减轻后面DFT计算的负担(我觉得通过计算力常数收敛到同一个构象,相对于提高阈值判定为相同构象会更稳妥)



6.几种方法最后得到的最低能量结构的自由能(Shermo考虑Grimme的准RRHO模型):

-2320.82217947   0.00 kcal/mol   N/A        本文结果
-2320.82816084  -3.75                2(a)   本文第三步后使用B97-3c排序
-2320.82719758  -3.15                10         MD_GFN0-xTB_500ps_500K
-2320.83092026  -5.48                10         MD_GFN2-xTB_GBSA_500ps_400K
-2320.82594269  -2.36               N/A        crest_GFN2-xTB_GBSA排序
-2320.82994678  -4.87                20         crest_B97-3c排序
-2320.82986194  -4.82(MD)    20+22    crest能量最低10个结构继续用MD搜索
-2320.83013936  -4.99               20+25    crest能量最低10个结构继续用MTD搜索

(a):GFN2-xTB+GBSA溶剂模型下得到构象、在RI-PWPB95-D3(BJ)/def2-TZVP(-f)结合SMD模型水平下获得的电子能量对比,比本文最稳定构象能量低的数量。反映最低能量区域附近的采样充分程度

从结果看来,因为老师在26楼谈到的原因,做完crest如果还需要对真正能量最低结构区域采样充分、找到真正最稳定构象,有必要再做一遍MD或者MTD,具体条件(构象附近搜索)需要摸索



7.老师可否考虑在molclus里面加上批量做MD的功能,需要做MD(MTD)的构象一多就开始变得麻烦了



8.molclus 1.9.3版本在计算itask=2、3且没有提供单点任务模板文件时会给出自由能加多一遍Gcorr的错误结果,但最新版1.9.5好像吉布斯自由能G总是=0了,不知道我哪里理解错还是程序问题



暂时找到的最稳定构象的NCI图:
QQ截图20200726233852.png
既有图1的内氢键,pi-pi堆积也和图2差不多

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 楼主| 发表于 2020-7-27 04:50:30 | 显示全部楼层
mutron 发表于 2020-7-27 00:01
1.老师,第二步用GFN0-xTB优化会导致漏掉一些能量更低的构象。如果跳过第二步直接第三步用GFN2-xTB在GBSA溶 ...

前一阵子已经发布了molclus 1.9.6版

本文只是作为演示用,需要更严格的最小点把MD轨迹跑得更长、从而采样更充分即可,简单粗暴但很有效。虽然在细节上做各种改进可能能让当前体系搜索效率更高,但不一定有普适性。
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发表于 2020-8-28 15:46:59 | 显示全部楼层
sobereva 发表于 2020-4-7 06:59
先跑一下,产生mdrestart文件,然后再篡改mdrestart文件内容,通过restart=true来读入初速度(PS:ORCA的 ...

请问老师
1 二进制的mdrestart用文本编辑器如notepad++的二进制插件 打开可以嘛?
2 mdrestart里不是已经记录了之前md的速度吗?
3 对于其他体系也是加到最后就可以了吗?还是跟输入坐标一致的?

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 楼主| 发表于 2020-8-29 00:53:39 | 显示全部楼层
tjuptz 发表于 2020-8-28 15:46
请问老师
1 二进制的mdrestart用文本编辑器如notepad++的二进制插件 打开可以嘛?
2 mdrestart里不是已 ...

xtb的mdrestart是文本文件,直接用文本编辑器打开
是记录了,你可以篡改
里面记录的速度矢量数目得和原子数对应
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发表于 2020-8-29 07:48:49 | 显示全部楼层
sobereva 发表于 2020-8-29 00:53
xtb的mdrestart是文本文件,直接用文本编辑器打开
是记录了,你可以篡改
里面记录的速度矢量数目得和原 ...

果然是,之前想错了。谢谢老师

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Nerv

发表于 2020-9-15 16:32:39 | 显示全部楼层
Sob老师,我想咨询一下xtb做动力学可以用显式溶剂吗,比如水和离子液体,如果一样跑的话,盒子里溶剂一多是不是计算耗时巨大无比
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 楼主| 发表于 2020-9-16 09:07:24 | 显示全部楼层
naoki 发表于 2020-9-15 16:32
Sob老师,我想咨询一下xtb做动力学可以用显式溶剂吗,比如水和离子液体,如果一样跑的话,盒子里溶剂一多是 ...

虽然可以用,但一方面会显著增大耗时,另一方面xtb自身没法控压,也没法达到理想地模拟溶液状态的效果。非要用显式溶剂应当考虑gromacs跑
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发表于 2020-9-16 09:15:44 | 显示全部楼层
sobereva 发表于 2020-9-16 09:07
虽然可以用,但一方面会显著增大耗时,另一方面xtb自身没法控压,也没法达到理想地模拟溶液状态的效果。 ...

谢谢Sob老师,如果想考察溶液中的聚合反应是不是首选在lammps中用ReaxFF呢
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 楼主| 发表于 2020-9-16 09:24:29 | 显示全部楼层
naoki 发表于 2020-9-16 09:15
谢谢Sob老师,如果想考察溶液中的聚合反应是不是首选在lammps中用ReaxFF呢

如果模拟尺度很大,是如此
尺度不是很大的话,可以考虑CP2K跑GFN-xTB的动力学,不过我没亲自试过
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发表于 2020-9-16 10:44:49 | 显示全部楼层
sobereva 发表于 2020-9-16 09:24
如果模拟尺度很大,是如此
尺度不是很大的话,可以考虑CP2K跑GFN-xTB的动力学,不过我没亲自试过

非常感谢Sob老师的指点~
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发表于 2020-9-16 14:12:59 | 显示全部楼层
naoki 发表于 2020-9-16 09:15
谢谢Sob老师,如果想考察溶液中的聚合反应是不是首选在lammps中用ReaxFF呢

如果是传统自由基聚合或者某些特别快的阳离子聚合,那可以考虑
如果是可控活性自由基聚合、阴离子聚合、配位聚合,可能1毫秒都未必能聚一个单体,那样就不可能直接模拟了,可以用一条足够长的聚合物链,用metadynamics模拟聚一个单体的情况,然后推而广之到整个聚合过程

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发表于 2020-9-16 14:15:31 | 显示全部楼层
wzkchem5 发表于 2020-9-16 14:12
如果是传统自由基聚合或者某些特别快的阳离子聚合,那可以考虑
如果是可控活性自由基聚合、阴离子聚合、 ...

有道理,谢谢您的指点。我看到之前有文章用ReaxFF做了环氧开环聚合的加速模拟,不知道靠不靠谱
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